老鼠展示了人类身高基因的工作原理

(PhysOrg.com)——根据波士顿儿童医院的一项新研究，在大群体研究中，一种与更高的身高和更晚的青春期有关的基因显示出真正的生物学效应，该研究发现带有这种变体的老鼠更大，性成熟更晚。该小鼠模型于5月30日在网上发表自然遗传学，为研究代谢、生长和发育时间提供了新的工具。

该基因名为Lin28，长期以来一直在霍华德休斯医学研究所儿童干细胞项目研究员、资深作者乔治·戴利(George Daley)的实验室中进行研究，但原因不同:它在干细胞生成和癌症中都很重要。

戴利说:“这不是我们最初的目的，但我们现在有了一个基因控制人类身高和青春期开始的小鼠模型。”“我一看篮球比赛就会想到自己看到的是一支Lin28表型的球队，”他说，他指的是该基因的增高作用。

在对常见疾病的大型研究中发现的许多常见基因只是与疾病有关，甚至可能在疾病中没有主要作用。即使是那些通常几乎没有能力预测个人健康结果的方法，但它们可以揭示深刻的新的生物机制，可以利用这些机制获得见解和潜在的新疗法。

“当你在全基因组关联研究中识别一个基因时，你不知道该基因是如何工作的，”戴利实验室的研究员、达纳-法伯癌症研究所的肿瘤学家、第一作者、医学博士Hao Zhu说。“你甚至不知道它涉及到什么。你只知道它在正确的地方成为嫌疑人，但你不知道怎么做。”

更大的老鼠来自于一项尝试，即制造出带有额外Lin28基因的癌症小鼠模型，研究人员可以打开该基因，研究它在高水平产生时如何影响癌症。相反，朱教授发现，Lin28基因的表达水平很低。成年老鼠长得更快，脸更宽，体脂更少，体重更重，寿命更长。

这些小鼠的代谢也发生了改变，可以更有效地吸收葡萄糖，这可能是通过增加糖酵解来实现的，这是肿瘤优先使用的一种古老的代谢途径。它们较大的器官和其他组织由更多的细胞组成，而不是更大的细胞。研究人员推测，这些小鼠燃烧了更多的血糖，可能不太容易患糖尿病，并利用了癌细胞利用的代谢过程。

在人类中，Lin28基因被认为是共同决定成人身高和青春期时间的众多基因之一。根据儿童和其他地方的其他研究人员最近的发现，在一些人身上，Lin28变体可能会使身高增加四分之一英寸，并可能将青春期推迟大约一个月。

“这是一个很好的例子，你可以把人类和老鼠的研究放在一起，用老鼠来了解人类生物学的变化，”合著者Joel Hirschhorn博士说，他是儿童和哈佛医学院的遗传学副教授，他也是在过去两年的其他研究中将Lin28和其他基因与人类身高和青春期时间联系起来的团队的一员。“人类基因研究给了我们信心，我们正在研究与人类相关的生物途径。”

不太明显的是，小鼠模型可能提供了对癌症生长途径的深入了解，这是研究人员开始这项研究时的初衷。Zhu和他的同事首先开发了Lin28小鼠，以更深入地研究这种生长相关基因的作用。Lin28在癌细胞中具有活性，也是将普通细胞转化为胚胎样干细胞(即诱导多能干细胞)的配方的一部分。科学家们认为，癌症劫持了正常胚胎生长所使用的许多工具。

但是,小鼠模型没有达到预期效果。“这是一个古怪的模型，”朱说。“在这种情况下，基因有轻微的过表达，因为它泄露了。它在我们不希望它产生基因的时候产生了基因。”

小鼠明显变大了，朱教授对该基因如何调节体型很感兴趣。“很多致癌基因会影响老鼠的大小，”朱教授说。“当它们发生突变时，就会变成致癌基因。在癌症方面有一种新的思路试图弄清楚癌症是如何基因正在改变新陈代谢，这样它们就能更快地将营养物质转化为质量。”

来自Lin28小鼠的肌肉组织显示出更少的正常脂肪燃烧氧化过程，而更多的是糖酵解代谢的糖燃烧系统。朱教授说:“我们推测，向更多糖酵解代谢的转变，使动物以类似于癌症的方式增加体重。”“我们的下一步是弄清楚这种基因是如何机械地影响葡萄糖摄取和营养加工的，以及它是如何影响的癌症功能和成长。”