蛋白质与长寿有关也与阿尔茨海默氏症

在过去的20年里,科学家们已经了解到寿命的途径与产生被称作sirtuins蛋白发挥重要作用和应力响应等众多生物的人类,酵母和老鼠。麻省理工学院的生物学家现在发表的一篇新论文揭示了一个令人惊讶的额外角色sirtuins蛋白:他们似乎抑制淀粉样β蛋白的生产,形成在老年痴呆症患者的大脑斑块。

这一发现,报道在7月23日的问题细胞表明,针对sirtuins蛋白可以提供一个有前途的新方法治疗阿尔茨海默氏症,伦纳德·加伦特教授说,研究小组的领导人。

加伦特和他的同事们发现,增加的活动被称为SIRT1的sirtuin蛋白抑制淀粉样β蛋白的生产和增强大脑功能在表达小鼠阿尔茨海默氏症的症状。这标志着第一次sirtuins蛋白与这些蛋白质。

一些制药公司正在开发和测试化合物增强sirtuin活动。Guarente,为其中的一个咨询公司,Sirtris(葛兰素史克公司的一个单位),相信sirtuin活化剂,可能最终被证明有用的对阿尔茨海默氏症,影响到三分之一的人达到80岁。

蛋白质凝结

虽然淀粉样斑块阿尔茨海默氏症的一个显著特征,许多研究人员现在认为,这些症状是由小块的两个或三个β淀粉样蛋白(a -β-淀粉样蛋白)片段,而不是更大的斑块。

a -β-淀粉样蛋白肽时形成蛋白质淀粉样前体蛋白(app)被分解成小块。然而,应用程序在其他网站也可以裂解,产生无害的蛋白质片段。应用程序的正常功能是未知的,但是它已经建立的人基因突变刺激生产过剩的应用程序更容易患阿尔茨海默氏症在很小的时候(在65岁之前)。

另一个突变,刺激早发性老年痴呆症(占5 - 10%的病例)发生在基因的酶裂解应用a -β-淀粉样蛋白肽。虽然这些基因对早发性老年痴呆症已确定,“晚发性阿尔茨海默氏症,我们仍然不知道为什么有些人把它和其它人不,”加伦特说。

Guarente,第一次发现了延长寿命的能力的20年前,开始研究他们的角色在阿尔茨海默氏症在最近的一些研究表明,基因产生克利SIRT1,似乎保护小鼠阿尔茨海默氏症的影响。当这些研究出来,“我认为老鼠SIRT1可能有一样a -β-淀粉样蛋白,但SIRT1是保护他们,”加伦特回忆道。“原来他们实际上更少的a -β-淀粉样蛋白肽”。

加伦特在细胞中,和他的同事们发现,SIRT1激活酶的生产(alpha-secretase)雕刻应用到无害的片段,防止老年痴呆症相关的淀粉样蛋白肽的形成。老鼠工程生产过剩sirtuins蛋白肽水平降低,而老鼠SIRT1淘汰肽水平升高。

此外,在阿尔茨海默病小鼠学习和记忆赤字提高SIRT1过度生产和恶化时基因被删除。研究人员还发现,SIRT1激活所谓notch-signaling通路通过alpha-secretase的水平升高,保护神经元,并帮助维持大脑功能。

阿尔茨海默氏症的新目标

这项研究由美国帕金森病协会,国家卫生研究院和保罗·f·格伦基金会,表明药物激活大脑中的SIRT1可能是一个有前途的方法来治疗阿尔茨海默氏症,加伦特说。任何此类药物必须能够穿过血脑屏障,阻止大分子扩散到大脑。

Guarente Sirtris公司共同创立,然后购买葛兰素史克公司现在测试SIRT1活化剂在糖尿病的临床试验。Guarente认为相关的药物可以影响一系列神经退行性疾病、糖尿病和其他疾病的老化。

然而,任何潜在的治疗阿尔茨海默氏症的药物可能需要数年时间达到临床试验,因为需要找到一种穿过血脑屏障的药物,加伦特说。

鲁道夫Tanzi,哈佛医学院的神经学教授说,新发现也提出另一种方法:针对一个特定的方面SIRT1的活动。Tanzi的实验室最近发现,基因突变产生alpha-secretase (ADAM10)与晚发性阿尔茨海默氏症有关。

“如果这就是SIRT1预防阿尔茨海默氏症——通过打开ADAM10——你可以试着找到一个机制的药物,具体地址,“而不是全球激活SIRT1, Tanzi说。