基因编码的罕见变异可能自身免疫性疾病的风险

(PhysOrg.com)——罕见变异基因编码的一种酶,控制关键免疫细胞的活动经常发生自身免疫性疾病如类风湿性关节炎患者和1型糖尿病,哈佛大学马萨诸塞州综合医院的研究者们发现在多机构研究研究。研究人员的报告,发表在《华尔街日报》自然标识一个路径,可能是一个治疗目标和未来研究可能提出一个模型的作用罕见基因变异在常见的疾病。

报告的资深作者Shiv皮拉伊,医学博士博士,哈佛医学院的副教授和麻省总医院副遗传学家的癌症研究中心。

“通路包括罕见疾病有关的变异可能的治疗方法,”皮拉伊解释道。“我们的方法识别罕见变异的详细检查基因序列,紧随其后的是体外功能研究和分析患者的影响,可以为未来的全基因组研究模板。”

皮拉伊的团队进行的研究,早些时候在与加州大学圣地亚哥分校合作,发现小鼠的唾液酸酶基因acetylesterase (SIAE)淘汰了条件类似于自身免疫性疾病红斑狼疮。SIAE通常控制B细胞的活动,产生后遇到和认识外国抗原的抗体。没有SIAE的抑制作用,B细胞反对个人的“自我”组织可能释放到循环,可能导致自身免疫性疾病。目前的研究旨在调查SIAE缺陷是否在人类自身免疫性疾病有作用。

大多数研究寻找基因对常见疾病的全基因组关联研究(GWAS),在参与者的基因组扫描关键标记发现变化更加频繁的受到特定的障碍。这些扫描发现了一些常见的变异与心血管疾病有关,高胆固醇血症,2型糖尿病,和一些自身免疫性疾病;但总的来说这些变异对疾病易感性的贡献很小。GWAS方法没有联系任何变体在SIAE人类自身免疫;但由于这些研究不扫描每个碱基对在每一个基因,他们找不到变异发生的很少在普通人群但更频繁地在受影响的个人。

更全面地调查的可能贡献罕见SIAE变异对人类自身免疫,研究者完全扫描的蛋白质编码部分SIAE基因与常见的血液样本923人自身免疫性疾病和648年控制参与者。变异干扰活动或分泌的酶被发现在24自身免疫性的参与者和2控制,表明这些变化几乎是更常见的自身免疫性疾病患者的9倍。唯一变体阻止SIAE的分泌物,如果继承了父母,但变异所确定的其他11个干扰酶的活动只有一个基因拷贝时改变。

“虽然丧失变体SIAE本身仅占2 - 3%的自身免疫的情况下,我们正在积极地检查其他基因在这个通路更大比例的患者可能有缺陷,”皮拉伊说。“我们也识别子集SIAE缺陷患者可能候选人几种方法来缓解甚至纠正缺陷。”