靶向药物可导致BRAF基因突变的转移性黑色素瘤消退

在一项一期临床试验中，使用一种实验性靶向药物治疗具有特定基因特征的转移性黑色素瘤肿瘤的成功率超过80%。8月26日，PLX4032的试验结果出现了。PLX4032是一种名为BRAF的蛋白质的抑制剂，在超过一半的黑色素瘤中过度活跃新英格兰医学杂志。

“转移性黑色素瘤具有毁灭性的预后，是年轻患者癌症死亡的主要原因之一，”马萨诸塞州总医院(MGH)癌症中心发展治疗学主任、NEJM文章的主要作者和通讯作者Keith Flaherty医学博士说。“到目前为止，可用的治疗方法很少，也不可靠，所以这些发现可以真正改变由这种突变引发肿瘤的患者的前景。”

虽然手术摘除治疗早期黑色素瘤通常是成功的，但一旦皮肤肿瘤已经扩散到身体其他部位，前景一直很严峻。fda批准的两种药物——白细胞介素-2和达卡巴嗪——仅对10%至20%的患者产生反应。目前转移性黑色素瘤的预后是9个月或更少，美国每年有9000人死亡。

BRAF突变的黑色素瘤中的作用 - 通过英国Sanger Institute的研究人员在2002年发现了蛋白质不断激活和驾驶细胞生长的作用。Flaherty - 谁在宾夕法尼亚州伯曼癌症中心的大学 - 开始探讨靶向突变的药物是否可能干扰肿瘤生长。在一个潜在的药物没有效力之后，他开始与纽约纪念斯隆 - 肯特癌症中心的保罗查普曼·米德（MD）合作，学习PLX4032，该代理由Plexxikon开发并许可罗氏制药。初步试验结果令人失望，但是一种新的制定，增加了PLX4032的生物利用度所证明的果皮纸上的快速结果。

研究的初始阶段 - 由Flaherty，Chapman及其同事领导的美国和澳大利亚的六个地点 - 旨在建立有效剂量。它注册了55例癌症患者，大多数由转移性黑色素瘤接受升级的PLX4032升级，直至发生不可接受的副作用。在本期后半部分的16名参与者的黑色素突变中存在BRAF突变，并且在其中11名患者中，肿瘤迅速缩短或在一个案例中消失。三位与Braf-突变的甲状腺癌的参与者也有肿瘤响应PLX4032治疗而收缩或稳定。

第二阶段招募了32名braf突变黑色素瘤患者，他们接受了第一阶段确定的PLX4032剂量:960 mg，每日两次。其中26名患者的肿瘤缩小了30%以上，符合临床反应的标准，有两名患者的肿瘤完全消失。由于另外两名参与者的肿瘤大小有所缩小，弗莱赫蒂预测，PLX4032似乎能缩小大约90%的braf突变黑色素瘤患者的肿瘤。

“使这些结果真正显着的事情之一是这种药物如此可靠地工作，”他解释道。“在开始治疗的一周内，一直经历疼痛和疲劳等症状的患者在一周内开始感觉更好，让他们成为更好的生活质量。

正如在其他靶向癌症治疗的试验中看到的，许多参与者的肿瘤出现了对PLX4032的耐药性，导致肿瘤恢复生长。目前，肿瘤抑制持续时间从3个月到2年以上，平均无进展生存期为8个月，后续研究正在探索耐药是如何发生的，以及规避耐药的潜在策略。另外两项基于mghi的临床试验正在进行中——一项针对未成功使用fda批准药物治疗的患者的2期研究，登记已完成，以及一项更大的3期研究，在新诊断的患者中比较PLX4032和达卡巴嗪。

“到目前为止，我们从未有可靠的第一个治疗选择转移性黑色素瘤因此，这完全改变了我们如何对BRAF突变的患者进行治疗，“弗拉赫蒂说，哈佛医学院学院的成员说。”虽然我们不知道持续时间有多长，击败这一点短期内的疾病将为我们提供战略二线疗法和设计下一代试验的时间。“

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