研究确定了Lou Gehrig病的新遗传危险因素

由宾夕法尼亚大学生物学家和神经科学家领导的国际研究已经确定了肌营养侧面硬化，通常称为ALS或Lou Gehrig的疾病的新遗传危险因素。

使用酵母和果蝇如同简单，又快速，强大的型号，然后跟进人体DNA筛查，该团队发现了ATAXIN 2基因的突变是疾病的遗传贡献者。更具体地，该研究表明，Ataxin 2中的氨基酸谷氨酰胺的膨胀与ALS的风险增加有关，频率为4.7％的ALS病例。该研究结果本周出版了自然。

对ALS没有治愈，目前的治疗只会减缓疾病进展。鉴定Ataxin 2和TDP-43之间的病理相互作用，另一种ALS相关的疾病蛋白质，与Ataxin 2中间长度PolyQ膨胀和ALS的强遗传结合一起，应该有助于生物标志物的发展，并赋予新的发展这种疾病的疗法。

该研究始于Co-Senuity作者Aaron Gitler的实验室，通过识别可能抑制或增强酵母中的TDP-43毒性的基因，在Penn Medicine的Cell和发育生物学学院助理和发育生物学教授。该团队将5,500种酵母基因转移到它们的酵母菌菌株中，他们设计用于表达人类TDP-43。改性毒性的基因中是阿累序2的酵母对应物。

The Gitler实验室随后与Nancy Bonini，Penn的Lucille B.威廉姆斯生物学教授，一个调查员，霍华德休斯医学院和学习的联合高级作者，并将基因转移到水果飞行中以评估效果基因及其在神经系统中的相互作用。

在生殖分析中，在果蝇模型中证实了该研究的结果和人体细胞揭示Ataxin 2是TDP-43的有效改性剂。该研究表明，Ataxin 2和TDP-43在动物和细胞模型中相互作用以促进发病机制。

结果表明蛋白质和疾病之间的联系。例如，当研究人员指导TDP-43的表达到果蝇的眼睛时，进步，年龄依赖性变性开始。当针对电机神经元时，苍蝇经历了渐进的动力丧失。Ataxin 2的水平越高，TDP-43的毒性越大，导致更严重的变性。毒素2的量越少，毒性越小。

“因为减少酵母和苍蝇中的阿克逊素2水平，能够防止TDP-43的一些毒性作用，我们认为这可能是ALS的新型治疗目标，”Gitler说。

研究人员扩展了这些发现，询问Ataxin 2是否显示出与ALS相关的改变。与Penn Medicine的John Trojanowski和弗吉尼亚李合作，他们发现Ataxin 2出现在ALS患者的脊髓神经元中出现。遵循其在其其他疾病中发现的Ataxin 2中发现的突变类型的分析，Spingocerebellar Ataxia 2或SCA2，PolyQ扩容，它们显示出扩增的阿克逊素2重复和ALS风险之间的联系。与ALS风险相关的扩展性短于与SCA2相关的那些，但比对照更长。

ATAXIN 2基因先前涉及另一个称为纺织脑共和血2或SCA2的神经变性疾病。Ataxin 2含有重复的氨基酸谷氨酰胺，缩写Q.该道路，称为PolyQ，通常是短的，仅为约22或23 QS;但是，如果PolyQ道膨胀到大于34 QS，则患者开发SCA2。

新结果表明，中间长度多元重复，27至33季度，比正常，但比导致SCA2短，增加开发ALS的风险。

“在Gitler的实验室和Co-First作者中，ALS和SCA2之间存在对ALS和SCA2之间的相似之处。“我们的研究结果表明这些相似性的分子解释，并提高了对一种疾病治疗可能对另一个疾病有效的可能性。”

“我们的研究结果并不意味着如果您在Ataxin 2基因中有27Qs或更多，那么您肯定会得到ALS，只有它会增加它的风险，”Gitler说。

在先前的宾夕法尼亚州的研究中，GITLER和他的团队以前表明TDP-43在酵母中毒性，以反映ALS中的毒性，并且TDP-43中的ALS导致蛋白质突变使蛋白质丛更快，导致毒性增加。Bonini和她的团队以前在研究中曾与Ataxin 2一起工作，表明它可能导致苍蝇中的神经变性。

“用简单的酵母筛网鉴定一种新颖的和常见的ALS疾病基因，通过更复杂的模型来杠杆果蝇博尼尼说，强调酵母的非凡力量，作为模型系统，以获得人类疾病发病机构的洞察力。“

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