科学家们精确地找出了常见肌肉萎缩症的早期症状

在发现导致一种常见肌肉萎缩症的特定基因缺陷近20年后，科学家们相信他们已经找到了这种缺陷是如何导致这种疾病的。包括罗切斯特大学医学中心(University of Rochester Medical Center)科学家在内的一个国际研究团队的这一发现，解决了一个长期存在的面部肩肱肌萎缩症(facioscapoulohumalmuscular dystrophy，简称FSHD)的根源问题。这项研究发表在8月20日出版的《科学》杂志上科学。

对于科学家来说，弄清楚这种基因缺陷是如何导致FSHD的尤其具有挑战性。与许多遗传疾病，他们的鉴定是FSHD的基础的突变并没有迅速导致对疾病如何实际发生的更深入了解。缺乏清晰度向研究人员提出了一个重要的障碍，希望将遗传缺陷转化为患者的重大进展。

最新调查结果明显阐明了图片。科学家们发现，几种删除的基因版本触发该基因的剩余副本比平常更活跃。这是因为当缺少某些拷贝时，基因代码的DNA不会像往常一样紧紧地盘绕或难以像往常一样对身体的分子机械造成紧张或难以捉摸的。肌细胞- 比应该更活跃。

这项工作提供了一个新的治疗目标给致力于开发治疗或治愈这种疾病的科学家。

这项研究由荷兰莱顿大学(University of Leiden)的遗传学研究人员领导，与罗切斯特大学医学中心(University of Rochester Medical Center)、西雅图弗雷德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer research Center)的科学家以及其他研究人员合作。这项研究得到了几个组织的资助，包括位于罗切斯特和莱顿的菲尔兹FSHD和神经肌肉研究中心。

“很惊讶地意识到近二十年的漫长而令人沮丧的旅程现在在鉴定患者和没有这种疾病的人之间的单一小型DNA变体中鉴定。我们终于有一个我们可以追求的目标，”SilvčreVanderMaarel，博士，莱顿的医学表观遗传学教授和本文的相应作者。与Van der Maarel密切合作是本文的第一个作者，理查德莱顿莱姆默斯。

FSHD是一种遗传性疾病，通常出现在青少年时期。最初的症状通常是上半身虚弱;举个例子，一个人可能举不动胳膊。面部肌肉无力也很常见，例如，难以微笑或吹口哨，无法完全合上眼睑，甚至无法用吸管喝东西。之后，这种情况会影响到下半身——脚、腿和臀部的肌肉。患者通常可以正常生活，但大约20%的患者最终使用轮椅。

医生们估计，全世界每2万人中就有1人患有FSHD，其中包括约1.5万美国人。FSHD是第三大常见类型肌肉萎缩症。

18年前，也就是1992年，莱顿同一实验室的一个小组发现了遗传缺陷是疾病的根源。科学家们发现，在健康人群中，在第4号染色体的顶端有一个被称为D4Z4的特定DNA序列的11个或更多副本。几乎所有的FSHD患者都有过少的D4Z4重复- 10个或更少。

从那时起，该团队一直在努力了解缺陷是如何转化为疾病的。与此同时，罗切斯特大学建立了其作为世界领先的肌肉萎缩症研究和治疗的发电站的历史;Rochester对FSHD的研究范围广泛，包括临床和转译研究。该大学创建了国家肌强直性和FSHD患者及其家庭成员登记处，其中包括数百名自愿研究的患者的信息。罗彻斯特大学的FSHD研究小组还建立了世界上最大的FSHD患者的生物样本库，如血液、皮肤和肌肉样本，这一资源已被证明对增进对该疾病的了解至关重要。

这群团体开始合作，三年前他们的互动加速，感谢来自纽约开发商和慈善家理查德T.领域的礼物。

现在，该团队在缺陷如何导致疾病的关键阶段。该发现在莱顿的遗传专业知识，在罗切斯特的FSHD患者临床研究经验，以及西雅图的表观学知识。

“在大多数FSHD患者中，缺失了一段DNA，”拉比·塔维(Rabi Tawil)医学博士说，他是《科学》杂志的一篇论文的作者，也是罗切斯特大学FSHD团队和菲尔兹中心的神经学家。“很长一段时间以来，人们认为这只是缺失的垃圾DNA，缺失的物质一定会影响4号染色体上附近基因的功能。”

事实证明，每个D4Z4重复序列都包含一个被称为DUX4的基因的副本，但科学家直到最近才知道DUX4是一个功能基因。当关键数量的拷贝缺失时，第4号染色体顶端的结构变得更加开放，使DUX4基因更容易被转录。

当引入并得出重复序列的关键DNA片段是由特定序列组成时，造成分子破坏的成分已经就位，使得DUX4的剩余副本比正常情况下更稳定。

“这为FSHD提供了一个新的统一模型，因为它将把未来的研究重点放在确定DUX4蛋白是否导致FSHD，正如我们联盟的基因分析所表明的那样，”医学博士、博士Stephen Tapscott说。他是弗雷德·哈金森癌症研究中心人类生物学部门的成员，也是《科学》杂志论文的作者之一。该团队目前正在研究DUX4在FSHD患者和非FSHD患者中的活性。

在以前的研究中，其他调查人员已经确定了被称为FSHD的附近基因作为FSHD的发展核心。莱顿，罗彻斯特和西雅图球队的团队无法重现这些结果，而是指向DUX4。

目前还没有治疗FSHD的方法来减缓疾病或解决潜在问题。通常情况下，患者会接受药物治疗以减轻疼痛，并接受支持性治疗，如支架和其他辅助工具来帮助他们的胳膊和腿克服虚弱。已经有一些研究在调查可能的治疗方法——市场上针对其他疾病的药物——但这些研究还没有发现任何对FSHD患者有效的方法。

“迄今为止，干预措施尚未以疾病的基础为基础，”神经科教授的教授Tawil说。“这就是为什么这是如此令人兴奋的一步。我们现在拥有一个统一的假设和一个目标。这个标志我们第一次从基础科学巩固，以寻求FSHD的治疗。”

该团队计划筛选现有化合物，寻找抑制DUX4的化合物。该小组还计划开发严格的技术来测量试验药物对FSHD患者的影响，并继续尝试了解DUX4是如何损伤肌肉的。早期研究表明，DUX4阻碍了身体肌肉再生的能力，使肌肉更容易受到氧化应激的影响。

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