新的antibody-combination疗法促进人类淋巴瘤治愈率在小鼠模型
(PhysOrg.com)——超过一半的实验室小鼠与人类非霍奇金淋巴瘤是治愈涉及两个单克隆抗体的治疗,根据一项新的研究。
超过一半的实验室老鼠与人类非霍奇金淋巴瘤由一个涉及两个单克隆抗体治疗治愈,斯坦福大学医学院的研究人员发现。美罗华治疗结合活动,目前使用抗体治疗的障碍,与另一块分子称为CD47表面的癌细胞。在一起的两个抗体起增效剂作用触发主机自身的免疫系统来消除癌症。
“我们看到的是,我们有一个潜在的治疗可以消除疾病的非霍奇金淋巴瘤在老鼠身上即使没有化疗,”说的co-first作者研究、MD /博士生马克曹国伟。目前,大约30%的NHL患者死于该病。
因为许多肿瘤细胞表达水平升高CD47,研究人员希望潜在的治疗所示这种研究中受益联合治疗还将扩展到其他类型的癌症。
本研究的发现为人类试验奠定了基础。去年10月,研究人员获得了2000万美元的疾病从加州再生医学研究所团队格兰特带来新的抗体疗法在人类临床试验相关的癌症-急性髓系白血病患者在四到五年。
“我们的目标是让免疫系统目标和杀死癌细胞,“Ravindra Majeti说,医学博士,博士,助理教授在医学院和血液学研究的合著者。“我们发现,尽管单独治疗小鼠抗体有点有益,同时与两个抗体治疗治愈的老鼠在超过60%的情况下。”
该研究发表在9月3日的细胞。主任欧文·韦斯曼Majeti和MD斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所,研究的是文章的第二作者。曹国伟和肿瘤学灰Alizadeh代理助理教授,医学博士,博士是co-first作者的工作。斯曼和Majeti首席调查员CIRM格兰特和都是斯坦福大学癌症中心的成员。
“我们想尽快把这个病人,”赵说。研究人员指出,尽管这个格兰特关注调查cd47抗体治疗急性髓系白血病,药物开发过程将导致抗体也可以用于其他癌症。他们初步调查集中在非霍奇金淋巴瘤,因为他们好奇如何cd47抗体抗体将与利妥昔单抗,也与人类淋巴瘤细胞结合。
“生物,是有道理的,这两个抗体会一起工作,”Majeti说。“一、利妥昔单抗,结合淋巴瘤细胞和作为催化剂,为细胞的免疫系统。cd47抗体,另一块“唐't-eat-me”信号这些血液肿瘤细胞用来逃避免疫细胞移动到全身。但是我们很希奇的健壮性两者之间的协同作用。”
利妥昔单抗并不能治愈人类NHL患者。它必须结合化疗,甚至它并不总是工作。“我们目前的治疗方法的主要限制是缺乏日益活跃代理最积极的淋巴瘤,“Alizadeh说,斯坦福医院和诊所治疗淋巴瘤患者。“利妥昔单抗是最大的进步在过去的30年里。但即便如此,我们失去了大约三分之一的患者系统性疾病。”
CD47来研究人员在2008年曹国伟的注意,Majeti和斯曼发现分子保护从吞没和破坏人类白血病细胞保护性免疫细胞称为巨噬细胞。因为许多癌症细胞水平高于CD47表面,研究人员推测,结合CD47抗体和口罩外观可能允许巨噬细胞回到幸福的咀嚼流氓细胞。
Alizadeh发现那些淋巴瘤细胞表达高水平的CD47预后差比那些癌细胞表达CD47处于较低水平。特别是那些形式的疾病称为弥漫性大B细胞淋巴瘤明显更有可能死于疾病如果他们的细胞有更多的分子表面。有趣的是,他发现,高CD47表达式与其他先前的预后因素。
“我们已经知道,例如,为这些淋巴瘤细胞来源的一个重要指标是一个病人可能会如何应对治疗,“Alizadeh说。“但直到现在我们没有办法治疗来解决。”
科学家们测试了他们的理论在人类非霍奇金淋巴瘤主要培养基中细胞和细胞系和在实验室老鼠。他们第一次表明,孵化人类NHL细胞培养皿中鼠标或人类巨噬细胞CD47抗体的存在显著增加巨噬细胞的能力吃并杀死癌细胞,而这杀戮能力不同的水平CD47表示细胞的表面。
孵化与利妥昔单抗的细胞也有类似的效果。然而,使用两个抗体一起大幅度增加巨噬细胞的清除淋巴瘤细胞的能力,不仅仅是添加剂,cd47抗体抗体的活性和利妥昔单抗是协同。
当研究者给小鼠静脉注射细胞从人类NHL细胞系,细胞增多和动物发展传播淋巴瘤。八小鼠治疗控制抗体都是安乐死由于肿瘤负荷在短短20天。虽然治疗的小鼠与利妥昔单抗或cd47抗体减少肿瘤细胞的数量,延长了动物的生存(30天),他们最终都死于疾病。但是当动物抗体疗法治疗组合,五的八老鼠活了180多天,没有证据表明肿瘤细胞。
也见过类似的结果当细胞被注射到老鼠的两翼,形成明显的肿瘤。短期治疗两种抗体的组合允许六个动物达到完全缓解的持续了超过190天,实验时停止。
最后,因为细胞系可以积累基因变化随着时间的推移,不同于主细胞,研究者重复了这个实验用细胞直接从人类NHL患者隔离。他们发现八,九老鼠注射弥漫性大B细胞淋巴瘤和随后的处理这两个抗体住了四个多月没有疾病的证据。相比之下,所有的动物治疗控制抗体,有单独或与抗体,被处以安乐死由于他们疾病的进展。
研究人员在其他CD47-expressing向前进行测试癌症细胞,包括急性白血病、膀胱和其他一些癌症干细胞。他们推测,可能会看到类似的cd47抗体和其他癌症特异性之间的协同效应单克隆抗体目前在临床使用。他们也尽快前进将cd47抗体抗体治疗试验在人类患者。
“我们第一次发现这种分子当白血病干细胞在小鼠与正常的同行相比,“斯曼说,他也是一个病理学教授。”这让我惊讶的是癌症干细胞在老鼠身上的新方法给我们最重要的身体如何隐藏组件可能会攻击所有癌症-巨噬细胞和人类癌症逃避死亡通过使用‘'t-eat-me”信号。阻止这个信号和添加一个“吃我”的信号的下一步治疗淋巴瘤细胞。
“让我们希望这种疗法治疗小鼠淋巴瘤的治疗人类,但是我们必须记住,我们还是有很多人类临床试验步骤,“斯曼说。“许多其他令人兴奋的潜在治疗失败了。”
“在许多方面,这是一个爱的劳动,“Alizadeh说。“这是一个非常令人羞辱的经历考试走进房间,告诉淋巴瘤患者,你的刮胡刀,如果子弹用光了射击他们的癌症和准备他们放弃。希望,这项工作将是一个证明多么困难我们都试图帮助这些病人。”
斯曼、Majeti Alizadeh和曹国伟提起专利申请使用CD47抗体有关的过程。
