诱导多能干细胞保留灭活的X染色体

雌性诱导的多能干（IPS）细胞，从人体皮肤细胞重新编程成具有胚胎状电位的细胞，使胚胎上的潜力成为体内的任何细胞，保留无活性的X染色体，在UCLA的干细胞研究人员发现。

该发现可能对研究X染色体联系疾病，例如RETT综合征，由位于的基因中的突变引起X染色体。

该研究的资深作者、Eli和Edythe Broad再生医学中心的科学家凯瑟琳·普拉斯(Kathrin Plath)说，这些发现不同于小鼠皮肤细胞中被重新编程成iPS细胞的结果，在iPS细胞中，不活跃的X染色体重新激活干细胞研究加州大学洛杉矶分校。

“我们从我们的研究中知道，在重新编程的小鼠细胞中，X染色体再次变得活跃，”一位生物化学助理教授和世界上第一位科学家将小鼠和人类成人细胞重新编程为IPS细胞的科学家之一。“我们想问的问题是女性人类IPS细胞中发生的事情。”

所有雌性细胞都有两个X染色体 - 从每个父母和早期发育中，一个X染色体被永久灭活。X染色体的灭活确保了像男性那样的女性在体内的每个细胞中具有一个功能拷贝X染色体，并且细胞正常地发展。

普拉斯和她的团队从不同年龄的女性那里服用人类皮肤细胞。细胞具有一个活性和一个无活性的X染色体。研究团队增加了四个转录因素将细胞重新编程为IPS细胞并检查所得的IPS细胞以发现X染色体的状态。他们发现一个X染色体保持不活跃，使得重新编程的细胞类似于大多数女性人类胚胎干细胞，具有一个有效和一个无活性的X染色体。普拉斯说，在研究中分析了超过30种不同的IPS细胞系数，结果相同。

“在诱导多能性细胞中存在不活跃的X染色体，这提出了一个问题:在诱导多能性细胞系中，两条X染色体中哪一条不活跃?”普拉斯说。

在小鼠和人的胚胎发育期间，一个X染色体在每个雌性体细胞中沉默，但在每个细胞中沉默的父母或母体染色体的选择是随机的。典型的皮肤细胞群是雌性致密的X染色体，含有约50％的细胞灭活患者遗传X，而其他50％的细胞灭活母亲X.Plath和她的团队寻求X染色体在IPS细胞种群中沉默也是随机的。

普拉观察到相同重新编程的IPS细胞系中的所有单元格专门表达相同的X染色体，并具有另一个x无效。此外，Plath发现来自相同成年皮肤细胞群的不同的IPS细胞系可以不同，其中X染色体被灭活。

因为在人体细胞期间灭活的X保留了IPS细胞的重编程和分化，所以这些细胞很好地定位了对X链状疾病的研究，因为可以从同一女性患者中表达正常或突变等位基因。

“这种非随机模式的IPS细胞系中发现的X染色体失活的非随机模式对临床应用和疾病建模具有重要影响，并且可以针对X型疾病的独特形式的基因治疗来利用，”普拉斯说。

与UCLA的其他干细胞研究人员合作，包括Bill Lowry和4月Pyle，它们产生的雌性或相同的遗传上，雌性IPS细胞系从雌噬蛋白基因上突变的载体上的雌激素，使其肌载波肌载波营养不良（DMD）。它们分离IPS细胞系，其排除了对DMD负责的受影响的染素基因的正常或突变版本。这些细胞是等离性的，代表完美的对照和突变细胞类型，用于调查疾病表型。他们目前正在研究突变在肌肉分化中的效果。

该观察结果也可用于X链接疾病的潜在细胞疗法，例如Rett综合征，因为衍生自表达正常蛋白质的IPS细胞的分化细胞可能被移植到代替表达突变蛋白的那些。

“对于使用雌性IPS细胞的X型疾病的研究，需要注意哪个X染色体表达，”普拉斯说。

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