帕金森氏病的蛋白质在脑细胞死亡之前就阻碍了神经信号

几十年来，帕金森氏症患者没有从任何新型标准治疗中受益。尽管如此，关于这种疾病的一些重要发现可能会带来全新的治疗策略。

加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员利用实验室和小鼠培养的神经细胞，现在发现了这种蛋白质的一个重要作用。十多年前，人们首次发现这种蛋白质与帕金森氏症有关。研究人员之前没有确定这种名为synuclein的蛋白质的功能。

帕金森的疾病在突触核蛋白基因的额外拷贝的家庭中运行，并且尸检研究表明脑组织中蛋白质的水平以所有形式的帕金森升高。

几十年来，帕金森氏症患者没有从任何新型标准治疗中受益。尽管如此，关于这种疾病的一些重要发现可能会带来全新的治疗策略。

新的研究表明，大脑中异常高水平的突触核蛋蛋白损害突触的射击 - 一个神经细胞和下一个神经细胞之间的信号传递。这发生在典型的疾病症状之前很长。发现可能导致新的药物发展旨在停止疾病的无情进展。目前的疗法只会治疗症状。

这项新发现的首席科学家是加州大学旧金山分校的神经学家罗伯特·爱德华兹(Robert Edwards)医学博士，他研究突触信号的分子基础，同时也治疗帕金森氏症患者。

“突触核蛋白是帕金森氏症的中心蛋白，”爱德华兹说。“我们认为这很重要的原因是，synuclein沉积在每个帕金森病患者的大脑中。”Synuclein是由神经细胞(科学家称之为神经元)制造的，通常出现在突触上。

但是突触核蛋白也会在帕金森患者的大脑中沉积，这表明这些聚集物可能导致该疾病。

“我们知道突触核蛋蛋白的简单增加导致退化 - 问题是汇总是否负责，”爱德华兹说。“现在似乎涉及突触核蛋白的退行过程可能在蛋白质在大脑中形成丛的情况下开始。”

爱德华兹说:“这一发现将帕金森病的重点从细胞丢失转移到更早期的突触功能障碍现象——这将更容易治疗。”

帕金森病——不仅仅是神经细胞和多巴胺的丧失

帕金森病最常见的症状——颤抖、僵硬和普遍缺乏运动——被认为是由制造神经递质多巴胺的脑细胞逐渐丧失造成的。目前，主要的治疗方法是用左旋多巴或其他模仿多巴胺的药物来替代多巴胺。

治疗可以进行时间补偿天然产生的多巴胺和缓解症状的丧失。然而，由于疾病的进展，这些药物最终无法工作。

爱德华兹说:“我们还没有治疗这种潜在的退化的方法，因为对它的了解仍然很有限。”

由于突触核蛋白的增加已被证明导致帕金森的增加，根据Edwards的说法，突触核蛋白提供了理解退行性过程的关键入学点，包括神经元的丧失。

帕金森氏症的功能丧失是由于神经细胞的丧失大脑Edwards建议，部分可能是由于信令受损。

“即使是晚期帕金森氏症患者仍然有大量产生多巴胺的神经元。我们的预测是，由于突触的功能损伤，即使存活下来的神经元也不能很好地工作。”

根据Edwardwards的说法，帕金森病的不符合帕金森病的症状不涉及失去多巴胺的神经元的丧失，但几乎肯定会反映其他细胞内的突触核蛋白的增加。

在疾病晚期，这些症状包括痴呆、低血压和尿失禁，这些症状对多巴胺替代没有反应。然而，在典型的运动障碍之前，症状包括抑郁、便秘和一种叫做快速眼动(REM)行为障碍的不寻常睡眠问题。爱德华兹说，这些症状很可能反映了不能产生多巴胺的神经元产生的突触核蛋白增加，以及这些神经元释放的神经递质受损。

帕金森病 - 人和小鼠的突触核蛋白

另一位UCSF帕金森氏症研究人员，医学博士罗伯特·努斯鲍姆(Robert Nussbaum)早些时候曾领导研究团队，确定synuclein基因的突变或额外副本是罕见的、遗传性帕金森氏症的病因。

在Edwards的最近的突触核蛋白研究中，今年在神经科学期刊中发表的神经科学杂志，他的小组使用了实验室种植的神经元和疾病的小鼠模型。神经元和小鼠具有两种正常突触核蛋白基因，以及正常人类基因的附加副本。这导致产生异常大量的蛋白质。

Edwards发现，Synuclein可以抑制神经通路内信号的传递。但目前还没有任何证据表明年轻老鼠有典型的帕金森症状。“此外，他们的大脑没有明显的病理变化——基本上他们看起来还好，”爱德华兹说。

在分子水平上，还有更多关于synuclein如何抑制神经递质释放的知识需要了解。爱德华兹的实验室小组还发现，突触核蛋白的增加引发了通常在突触处发现的其他蛋白质数量的减少，特别是一类被称为突触蛋白的蛋白质，这类蛋白质也仍然鲜为人知。

爱德华兹说:“我们正在努力研究帕金森病的最初阶段。”“最早的事件是突触核蛋白上升。我们认为这直接导致了神经递质释放的抑制，在蛋白质聚集或细胞死亡之前。一旦我们对synuclein如何抑制神经递质释放有了更多的了解，我们就能开发出一种简单的方法来筛选潜在的药物。

“我的假设是，这种基因的活动通常会在我们所有神经元对我们不理解的信号作出反应时上下波动。我认为这种波动是一个正常的过程，引发帕金森病的原因是突触核蛋白在太长时间内上升太多。

其他人则试图通过药物降低突触核蛋白水平。我想知道在正常情况下，这种蛋白质是何时以及如何上升的，然后避免这些情况——那可能会容易得多。”

可能与便秘有关，帕金森症的早期症状

在加州大学旧金山分校最近的另一项研究中，努斯鲍姆发现，突触核蛋白水平的增加会导致小鼠模型中的便秘，这是由于这种蛋白质在肠道神经中的积累。重要的是，在这些动物身上没有其他帕金森病的迹象，比如多巴胺生成细胞的丢失或突触核蛋白的沉积，这表明它们代表了帕金森病的早期阶段。

许多临床医生发现，便秘可能比其他帕金森氏症症状早出现十年或更久。爱德华兹认为，过量的突触核蛋白对肠道神经通路的影响可能起到了一定作用。

爱德华兹说:“我们发现，在细胞受到任何实际伤害之前，synuclein会抑制神经递质的释放。”“这可能解释了帕金森氏症的早期症状，比如便秘，鲍勃也在老鼠身上报道过。”

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