伴侣蛋白动力学在挽救阿尔茨海默氏症小鼠大脑免受神经元损伤中至关重要

南佛罗里达大学领导的一项研究发现，需要对伴侣蛋白热休克蛋白27进行动态调节，才能摆脱在经过基因改造的老鼠大脑中异常积累的tau蛋白，这些老鼠产生与阿尔茨海默氏症相关的记忆窒息tau蛋白缠结。

普遍服务基金健康伯德阿尔茨海默氏病研究所的研究人员证明,Hsp27的有效转换之间的活跃和停用状态是至关重要的两个方面——促进tau蛋白的回收在健康的神经细胞和前清除大脑异常τ蛋白可能会聚集到粘性τ致人死亡的神经原纤维缠结大脑细胞参与记忆的形成。他们的研究结果于2010年11月17日在线发表在神经科学杂志》上。

“我们的研究表明，热应激蛋白27可能是一把双刃剑，取决于大脑神经元的环境，”该研究的首席研究员Chad Dickey博士说，他是USF Health的分子医学副教授。“通过更好地定义伴侣蛋白与tau蛋白聚集和降解途径之间的联系机制，我们可以朝着针对阿尔茨海默氏症和其他明显神经疾病的更个性化、更有效的治疗方法发展。”

热休克蛋白27是几个“伴侣”蛋白之一，它监督神经细胞内tau蛋白的活动，确保tau蛋白被正确地折叠成复杂的形式。如果tau蛋白以某种方式发生错误折叠，该蛋白质就不能完成帮助维持tau蛋白结构的正常工作神经细胞。这些折叠不当(异常)的tau蛋白开始在参与记忆的细胞内堆积成一团，并破坏它们。

USF的研究是用经过基因工程的老鼠来发展tau蛋白缠结，就像那些在患有tau蛋白缠结的人的大脑中发现的那样阿尔茨海默病。在一项实验中，研究人员向4个月大的老年痴呆症小鼠的大脑中注射了表达动态野生型热休克蛋白27或持续“打开”或激活的基因改变的热休克蛋白27的病毒颗粒。到4个月大的时候，患老年痴呆症的老鼠已经足够老，积累了大量的tau蛋白，但仍然能够在不可溶解的有毒缠结接管之前清除蛋白质。

两个月后(6个月)，当他们采集小鼠的脑组织时，研究人员发现热休克蛋白27的两种变体都与tau蛋白相互作用。然而，只有野生型Hsp27从大脑中清除tau蛋白，降低神经元tau蛋白水平。基因改变的热休克蛋白27与tau蛋白水平增加有关。

在另一项实验中，研究人员检测了热休克蛋白27过表达对大脑的生理影响。两种Hsp27基因的变体都被给予2个月大的老年痴呆症小鼠。在4个月时，研究人员检查了他们的脑组织，以评估热休克蛋白27是否改善了前2个月异常tau蛋白积累导致的任何神经元缺陷。研究人员发现，野生型热休克蛋白27的过表达成功地挽救了小鼠的神经元损伤。而基因改变的(永久激活的)热休克蛋白27则没有。

研究人员得出结论，热休克蛋白27必须能够在激活和去激活状态之间波动，才能成功清除异常tau蛋白，从而防止蛋白质在大脑中粘在一起并过度堆积。此外，Hsp27只能有效地帮助维持健康的tau蛋白周转，如果伴护蛋白质在tau蛋白还可溶解的时候与tau蛋白相互作用——在tau蛋白发展成可杀死神经的缠结之前。伴侣蛋白不能破坏已经形成的tau蛋白缠结。

“在某些情况下，活化的伴侣蛋白可能有助于稳定和循环tau蛋白，恢复蛋白质这样它就能完成支撑神经细胞结构的正常工作，”迪基博士说。“但当tau蛋白异常折叠时，激活的热休克蛋白27可能实际上会抓住坏的tau蛋白而不释放，破坏tau蛋白在大脑中的释放或清除。”在这种情况下，最好是抑制或使Hsp27失活，以摆脱τ。"

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