新兴药物类可能提高贫血患者的红细胞生产

通过确定糖皮质激素如何促进红细胞祖细胞的形成，Whitehead研究所的研究人员已经确定了一类可能对贫血有益的药物，包括那些由创伤、败血症、疟疾、肾透析和化疗引起的贫血。

贫血的发生是由于红细胞生成的破坏，这是一个多步骤的过程红细胞。一些常见的贫血可以用重组形式的促红细胞生成素(EPO)治疗，这种激素通常会在红细胞生成的相当早期阶段刺激红细胞的产生。

然而，某些贫血无法对促红细胞生成素作出反应，造成大量未得到满足的医疗需求。在Diamond Blackfan贫血(DBA)的病例中，患者缺乏足够数量的环氧化反应细胞。相反,糖皮质激素如泼尼松或泼尼松龙用于治疗DBA，尽管目前还不清楚这些药物是如何影响红细胞生成的。

为了了解糖皮质激素是如何增加红细胞计数的，怀特黑德研究所创始成员哈维·洛迪什实验室的博士后研究员约翰·弗莱格尔(Johan Flygare)纯化了两种祖细胞红细胞形成单位红细胞(BFU-Es)和集落红细胞形成单位红细胞(CFU-Es)肝细胞。在红细胞生成过程中，BFU-Es产生CFU-Es，然后EPO刺激CFU-Es产生前红细胞，最终成为红细胞。bfu - e和cfu - e在成熟之前分裂无数次，自我更新能力有限。当Flygare将BFU-Es和CFU-Es在体外接触皮质类固醇时，只有BFU-Es有反应——在成熟为CFU-Es之前分裂13次，而不是通常的9次。这些额外的细胞分裂最终导致红细胞产量增加了13倍。

Flygare在BFU-Es中发现了83个被皮质类固醇刺激的基因，他检查了促进这些基因转录的启动子。启动子似乎有一个转录因子的结合位点，称为缺氧诱导因子1- α (hif1 - α)，该转录因子在机体缺氧时被激活。为了延长HIF1-alpha对83个基因的促进作用，Flygare使用了一类名为prolyl羟化酶抑制剂(phys)的药物，这可以延长HIF1-alpha的有效性。φ也被用于早期临床试验增加促红细胞生成素生产。

当Flygare将皮质类固醇和PHI添加到BFU-Es培养液中，这些细胞产生的红细胞数量是没有接触药物的细胞的300倍。Flygare在成人bfu - e身上重复了这个实验，发现皮质类固醇加PHI产生的红细胞数量是单独使用皮质类固醇的bfu - e的10倍。

Flygare希望这项研究最终能够改善DBA患者的治疗，这些患者目前正遭受着大量皮质类固醇诱导的副作用，包括骨密度下降、免疫抑制、生长迟缓和白内障。

“如果你能降低类固醇的剂量，那么DBA患者只会得到一点，然后添加这种药物，比如PHI，这将提高效果，也许你可以绕过类固醇的副作用，”Flygare说。“那太好了。”

这种通过延长bfu - es的自我更新来增加红细胞生成的新方法，从而产生更多对epoc反应敏感的细胞，可能会为其他贫血带来新的治疗方法。

“有许多贫血比DBA更为普遍，也不能用促红细胞生成素治疗，例如创伤性贫血、败血症、疟疾和贫血肾透析洛迪什说，他也是麻省理工学院生物学和生物工程教授。“这些治疗方法在这些情况下是否有效还有待观察。”

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