发现成神经管细胞瘤亚型的不同起源

研究人员首次证明，儿童最常见的恶性脑瘤，髓母细胞瘤，实际上是几种不同的疾病，每一种疾病都由不同的细胞注定成为不同的结构。这项突破有望极大地改变这种主要儿童癌症的诊断和治疗。

圣犹大儿童研究医院的调查人员领导了这项国际努力，这证实了这一点脑部肿瘤可能其他癌症也被认为是同一种疾病;实际上是不同起源的不同疾病。这一发现支持了肿瘤可能需要不同疗法的观点。这项研究涉及美国、日本和英国七个研究机构的科学家，发表在12月8日的《科学》杂志网络版上自然。

“十年前，成神经管细胞瘤被认为是一种单一的疾病，所有患有这种脑瘤的儿童都接受了同样的治疗。这项研究清楚地表明，这种癌症有不同的亚型，它们来自大脑中获得特定突变的独特易感细胞类型，”理查德·吉尔伯森(Richard Gilbertson)医学博士说，他是这项研究的资深作者，也是发展神经生物学和肿瘤学圣Jude部门的成员。“这些发现将使我们能够更好地模拟我们在临床中看到的异质性，并朝着设计针对每种肿瘤亚型的定向治疗方向发展。”

这项研究建立在发表于自然来自Gilbertson和他的同事。该研究用同样的方法显示了室管膜瘤亚型产生的类似机制。室管膜瘤是儿童中第三常见的脑肿瘤，也是成人中最常见的脊髓肿瘤。

这两项研究的方法都是通过基因表达来比较正常细胞神经系统与脑肿瘤不同亚型的细胞有关。目的是确定不同脑肿瘤亚型的具体起源。

最新的研究集中在神经管母细胞瘤的无翼(WNT)和sonic hedgehog (SHH)亚型上，这两种亚型约占美国儿童和青少年每年确诊的400例神经管母细胞瘤的40%。这些亚型以特定肿瘤中异常激活的生化途径命名。

调查人员使用基因表达揭示脑干中的一组细胞可能是wnt亚型成神经管细胞瘤的来源。这些细胞以前从未被发现与癌症有关。这些细胞也位于小脑下方，并远离小脑。过去，这种大脑结构被认为是所有成神经管细胞瘤的来源。

自突变CTNNB1基因在wnt亚型成神经管细胞瘤患者中特别出现，研究人员在发育中的小鼠脑干中使这些相同细胞中的CTNNB1基因发生突变。到6个月大的时候，大约20%的小鼠发展成神经管母细胞瘤，这种瘤模仿了人类wnt亚型神经管母细胞瘤的解剖、组织学和遗传学。

Amar Gajjar，医学博士，圣犹大学院联合主席肿瘤学他说，这种老鼠模型将有助于开发新的、毒性更小的儿童疗法。他是这项研究的合著者。

早期的研究将shh亚型髓母细胞瘤的起源追溯到一组注定成为小脑一部分的颗粒神经元前体细胞。在本研究中，Gilbertson和同事发现CTNNB1在这些前体细胞颗粒细胞中过表达对发育中的小鼠小脑没有影响，也不会导致成神经管细胞瘤。

最新的研究结果表明，wnt亚型成神经管细胞瘤起源于一组变成苔藓纤维的细胞细胞但吉尔伯特森说，还需要进一步的研究来证实这一观察结果。该研究还指出，p53抑癌基因缺失，可能还有TULP4抑癌基因缺失，导致wnt亚型肿瘤发生。

2006年，Gilbertson领导的研究小组发现，成神经管细胞瘤可以根据WNT、SHH或其他生化通路是否异常激活来进行分类。研究人员继续证明，WNT和SHH亚型在显微镜下看起来也不同，目标患者年龄不同，结果也不同。SHH亚型倾向于在非常年幼的儿童中出现。大约80%成为长期幸存者。WNT亚型通常侵袭较年长的青少年，并被认为在所有病例中都是可治愈的。

Gilbertson说，这些最新的发现表明，wnt亚型肿瘤的患者可能需要较少强化的治疗，因此不太可能遭受长期治疗的副作用。髓母细胞瘤的治疗包括手术、放疗和化疗。

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