联合用药可以克服乳腺癌对赫赛汀的耐药性

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家在线报告称，乳腺癌肿瘤可以通过多种途径抵抗靶向药物赫赛汀，但在关键的十字路口，一个单一的障碍可能会使肿瘤恢复治疗的弱点自然医学。

将药物莎拉卡替尼添加到赫赛汀治疗方法是通过切除至少5种不同的肿瘤来缩小以前的耐药性肿瘤分子通路医学博士、MD安德森大学分子和细胞肿瘤系教授、资深作者于迪华(音)说，在美国，每一种细菌都可以抵抗。

“科学家们已经发现了很多肿瘤抵抗赫赛汀的方式，这给治疗提出了一个重要的问题，”余说。“我们需要给患者6种还是10种药物来阻断它们?”副作用将是可怕的。两片药比较好。这种联合疗法对于赫赛汀耐药者来说是一种很有前途的治疗方法乳腺癌。"

在细胞系中工作，乳腺癌的小鼠模型和检查他们在人肿瘤样品中的工作，yu和同事鉴定了SRC，一种已知的癌症促进蛋白，作为多重阻力途径的至关重要的下游组分。

Saracatinib是一种SRC抑制剂，可以抑制该蛋白，并允许赫赛汀在肿瘤中再次发挥作用HER2蛋白。

只有26%的her2阳性乳腺癌女性对赫赛汀单药治疗有反应。当与其他化疗药物联合使用时，40%到60%的患者对该药物有反应。

该组合已准备好进行临床试验

Yu说，saracatinib作为一种治疗晚期癌症的单一疗法已经在I期和II期临床试验中进行了测试。它有良好的副作用。

“作为单一药物，它并不起作用，但是很少有药物能够单独对晚期疾病起作用，”Yu说。“我们的实验证实了它作为单一治疗的有效性。但与赫赛汀联合使用，效果很好。”

另一种SRC抑制剂达沙替尼(dasatinib)已被美国食品药品监督管理局(fda)批准为抗癌药物，但它有更严重的副作用，于敏实验室的博士后研究员、论文第一作者张思远博士说。

肿瘤抑制的工作

2004年，Yu的实验室发现，肿瘤抑制基因PTEN的缺失导致了赫赛汀耐药肿瘤。PTEN是一种磷酸酶，它是一种蛋白质，其功能是从其他分子中剥离磷酸盐化学基团。

PTEN有两种成分，一种是从脂质中去除磷酸基，另一种是从蛋白质中去除磷酸基。然而，PTEN的靶蛋白是未知的。

Zhang发现SRC是PTEN的一个目标。SRC含有磷酸基团，因此具有活性。PTEN通过剥离磷酸盐来抑制SRC。

如果PTEN缺失导致赫赛汀耐药，而PTEN以SRC为靶点，会使SRC成为罪魁祸首吗?

追踪SRC

在一系列实验中，研究人员发现:

• SRC在乳腺癌细胞中活跃一次，易受伤害但现在抵抗赫赛汀和从一开始的细胞。
  
• SRC的激活导致了对赫赛汀的耐药性。在小鼠实验中，用赫赛汀治疗SRC水平较低的肿瘤在21天内缩小至原来体积的20%，而SRC水平较重的肿瘤在同一时间内增加了近400%。
  
• SRC活性与患者对赫赛汀的反应相关。研究小组对57例人类乳腺癌肿瘤样本进行了SRC活化评估，发现SRC活性较低的肿瘤中超过90%有反应，而SRC活性较强的肿瘤中只有40%有反应。
  
• SRC活性较低的患者中位生存期为57.9个月，而SRC活性较高的患者中位生存期为34.2个月。
  
• SRC被许多引起耐药性的受体酪氨酸激酶激活，包括IGF-1R、EGFR、ERBB2、HER3和Met，这些单独的途径通过SRC起作用。“阻断SRC，你就可以逆转它们，”张说。

破碎阻力

联合使用赫赛汀和萨拉卡替尼治疗小鼠耐药肿瘤，25天内肿瘤体积减少了90%。单独使用赫赛汀使肿瘤体积在同一时期保持不变，而单独使用对照和萨拉卡替尼使肿瘤生长超过200%。

这种差异在SRC的敌人PTEN肿瘤抑制因子缺乏的肿瘤中更为显著。联合用药使肿瘤体积减少了90%以上，而单独使用两种药物使肿瘤体积增长了200%至400%。

本研究由国家癌症研究所的赠款资助，MD Anderson乳房专业研究卓越计划;卓越国防部;苏珊G. Komen乳腺癌基础承诺补助金;德克萨斯州癌症预防和研究所，MD安德森乳房孢子职业发展奖和苏珊G. Komen乳腺癌基础博士后团契。

---

---