研究表明，罕见的基因变异最有可能影响疾病
新的基因组分析表明，人类基因组中最常见的遗传变异并不是最可能导致疾病的变异。杜克大学医学中心(Duke University Medical Center)的基因专家报告称，罕见的基因变异通常在人类DNA的功能区域被发现，而这种变异通常与疾病有关。
这项研究发表在美国人类遗传学杂志3月31日。
杜克大学人类基因组变异中心主任、资深作者大卫·戈尔茨坦博士说:“变异越常见，在基因组的功能区域被发现的可能性就越小。”“科学家以前也报道过这一观察结果，但这项研究是迄今为止最全面的尝试，使用了人类基因组功能区域的注释和完全测序的基因组。”
戈尔茨坦说:“这种效应的幅度是巨大的，并且在我们观察的所有频率的变异中都是一致的。”他还说，他对研究结果的显著一致性感到惊讶。戈德斯坦说:“这不仅仅是因为最罕见的变异与最常见的变异不同，而是随着频率的增加，变异在DNA功能区域被发现的可能性越来越小。”“这一分析似乎与一个日益增长的共识一致，即常见变异在常见疾病中并不像许多人最初认为的那么重要。”
研究人员建立了简单的标准，根据它们的位置来了解哪些基因变异是功能性的。他们研究了基因中制造蛋白质的区域以及影响蛋白质表达的功能区域。
科学家们对29个人(来自欧洲)的完整基因组进行了测序，以评估这些变异的功能特性与其群体等位基因频率之间的关系。(等位基因是一对基因中的一个，每一个都由母亲和父亲贡献，在一个特定染色体上的特定位置发现)。
“我们还问我们是否可以识别任何模式通过检查变异的派生形式(即,出现在人类和灵长类动物未见的相关)是最常见的形式,”Goldstein说,理查德和帕特。约翰逊著名大学教授在分子遗传学和微生物学。“这是一种不寻常的情况，因为当基因突变改变了祖先的等位基因时，这通常是种群中更罕见的形式。”如果你确实有一个有益的突变，那么这种变异的频率会增加，成为常见的一种。”
当研究人员专注于同样是等位基因的常见形式的衍生形式时，他们不知道会发生什么，但一种可能性是，常见等位基因在DNA的功能位置上会更丰富。
戈尔茨坦说:“你可能会认为，在这个案例中，研究结果会发生逆转，朝着相反的方向发展。”“相反，我们观察到，在人群中这些特定的常见变异的频率与它们是否在基因组的功能区域之间没有任何联系。模式就这样消失了。”
他说，最明显的解释是，每当一种变体变得常见时，它之所以如此，恰恰是因为它没有影响。戈尔茨坦说:“最重要的是，我们通常认为常见的变异是中性的，没有影响。”“这一规律也有一些重大的例外，特别是在HLA基因区域，抵抗传染病的选择导致了许多具有重大影响的常见变异。但总的来说，在基因组中，我们认为这是一个例外。”
戈德斯坦指出，在科学家开发测序工具来研究全基因组效应之前，他们只知道有一些常见的变异会导致疾病，其中一个经典的例子就是Apoe4对阿尔茨海默病风险的强大影响。“许多人期望看到更多常见变异对常见疾病有重要集体影响的例子，但这没有发生，”Goldstein说。
“这项工作中一个真正有趣的方面是，对于我们考虑的每一个功能类别，都优先排除了常见变异，”朱倩倩博士说，她是第一作者，也是戈尔茨坦实验室的博士后助理。“这一观察有助于说明科学界是如何成功地识别人类的功能区域的基因组。"
朱说，未来，科学家将需要开发复杂的方法，利用人群等位基因频率来直接促进对致病突变的研究。
“如果很多人类疾病确实是由相对罕见的、相对有害的变异造成的，那么我们就能够找到它们。这可能需要对数千名患者的基因组进行测序，以追踪相关突变，但它们终将被发现，”戈德斯坦说。“我完全相信，每月都在变得越来越便宜的测序，将解开很多遗传疾病的原因。我们如何利用这些信息进行临床治疗将成为主要挑战。”
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