2011年3月24日

研究人员发现了新的胰腺癌免疫疗法

宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员发现了一种治疗胰腺癌的新方法，通过激活免疫系统来破坏癌症的支架。该策略在一小群晚期胰腺癌患者中进行了测试，其中一些患者的肿瘤大幅缩小。该团队相信，他们的发现——以及他们发现的新方法——可能会导致更快、更便宜的抗癌药物研发。

该研究结果发表在3月25日的《科学》杂志上科学,一个大惊喜。“在这项研究之前，我们认为免疫系统需要直接攻击癌症才能有效，”资深作者Robert H. Vonderheide医学博士说，他是血液/肿瘤学和艾布拉姆森家族癌症研究所医学副教授。“现在我们知道未必如此。攻击癌细胞周围的致密组织是另一种方法，类似于通过溶解墙壁中的灰浆来攻击砖墙。最终,免疫系统能够侵蚀癌细胞周围的组织，肿瘤在这种攻击下分崩离析。这些结果为建立新的癌症免疫疗法提供了新的见解。”

目前的研究是一种独特的研究模式的一部分，该模式设计为在长凳和床边之间来回移动，研究团队由实验室和临床的研究人员组成。在宾夕法尼亚大学血液学/肿瘤学教授Peter O'Dwyer医学博士和血液学/肿瘤学讲师Gregory L. Beatty领导的临床试验中，胰腺癌患者接受了标准的吉西他滨化疗，使用的是辉瑞公司生产的实验抗体。该抗体结合并刺激一种叫做CD40的细胞表面受体，CD40是t细胞活化的关键调节器。该团队最初假设CD40抗体会打开T细胞，让它们攻击肿瘤。

这种治疗似乎有效，一些患者的肿瘤在治疗后大幅萎缩，绝大多数肿瘤失去了代谢活性，尽管所有有反应的患者最终都复发了。当研究人员观察通过活检或手术切除获得的治疗后肿瘤样本时，没有发现T细胞。相反，他们看到了大量的另一种白细胞，即巨噬细胞。

为了了解这些患者的组织中发生了什么，Vonderheide和Beatty及其同事转向了几年前在宾夕法尼亚大学开发的一个胰腺癌小鼠模型。不同于那些简单的人类疾病模型的老老鼠模型，新的基因工程老鼠会发展出与人类肿瘤非常接近的自发性癌症。Vonderheide说:“我们可以用同样的原则在这些小鼠身上进行临床前试验。”他还指出，该团队甚至使用了一种随机方案，将单个小鼠分配到研究的不同环节。

当研究人员用吉西他滨与CD40抗体联合治疗患胰腺癌的小鼠时，结果看起来与人体试验的结果相似。一些小鼠肿瘤缩小，发现有巨噬细胞，但很少或没有T细胞。仔细观察发现，巨噬细胞正在攻击所谓的肿瘤间质，肿瘤周围的支持组织。胰腺肿瘤分泌化学信号将巨噬细胞吸引到肿瘤部位，但如果任由这些巨噬细胞自生自死，它们将保护肿瘤。然而，用CD40抗体治疗小鼠(或患者)似乎颠覆了这个系统。“这是一种特洛伊木马的方法，”Vonderheide说。“肿瘤仍然召唤巨噬细胞，但现在我们已经使用CD40受体重新教育这些巨噬细胞攻击-而不是促进-肿瘤。”

研究人员认为，CD40抗体也激活了小鼠体内的T细胞，但T细胞不能进入肿瘤或其周围组织。“我们了解到T细胞在向肿瘤迁移方面有一个主要问题，而这可能是一个特殊的问题胰腺癌”,Vonderheide说。“胰腺癌周围的区域是非常致密、纤维化和恶性的。这也是这种疾病的标准疗法往往效果不佳的主要原因之一。”