新型小鼠模型为研究罕见的神经退行性疾病提供了新的视角

新的研究揭示了亨廷顿氏病(HD)和HD样疾病的共同致病机制。该研究由Cell Press于2011年5月12日出版神经元,用一种新的转基因老鼠模型来研究hd样疾病，以揭示驱动疾病病理的复杂分子事件。

类似2型亨廷顿氏病(HDL2)是一种罕见的疾病神经退行性疾病这与HD类似。然而，HDL2患者没有导致hd的突变:重复的CAG序列杭丁顿蛋白基因氨基酸谷氨酰胺的代码。这种突变导致在突变体内产生称为聚谷氨酰胺（或Polyq）道的谷氨酰胺链亨廷顿蛋白。相反，HDL2是由少腺素-3（JPH3）基因的区域内的CTG / CAG重复引起的。

加州大学洛杉矶分校塞梅尔研究所的高级研究作者X.威廉·杨博士说:“HD和HDL2大脑都包含一种被称为‘核内内含物’(NIs)的病理特征，它们在大脑中有相似但不完全相同的分布模式。”“HD中的NIs包含突变的huntingtin蛋白，但HDL2中没有。因此，HDL2中NIs的致病来源和HDL2发病机制仍有待揭示。”

为了获得对HDL2的新认识，杨博士和加州大学洛杉矶分校的同事，以及由约翰·霍普金斯大学的罗素·马戈利斯博士领导的合作者，开发了一系列细菌人工染色体介导的HDL2转基因小鼠模型(BAC-HDL2)，该模型在人类JPH3基因中包含一个扩展的CTG/CAG重复序列，以及对照组小鼠的无扩展CTG/CAG重复序列。bac已被证明对建模是有用的遗传疾病因为它们允许引入一大块人类DNA携带疾病突变进入小鼠基因组，从而允许准确的表达疾病基因和病人的情况类似。

研究人员发现，BAC-HDL2小鼠在HDL2患者中表现出几种关键特征，包括依赖年龄依赖的电机缺陷，选择性前脑萎缩和NIS的脑区特异性分布。分子分析表明，新型启动子正在推动编码PolyQ蛋白的DNA的意外部分的表达。重要的是，Bac-HDL2但不控制BAC小鼠，以与HDL2患者中观察到的模式相似的模式中累积的含PolyQ NIS。

结果指向HD和HDL2中的重叠多元介导的致病机制。“我们已经生成并表征了第一个bac转基因小鼠一种类似hd的疾病，HDL2的模型，”杨博士总结道。“我们的分析表明，一种新型的多聚q蛋白的表达可能在HDL2的发病机制中发挥关键作用，并提供了实验证据，表明HD和HDL2可能有重叠的多聚q介导的疾病机制。进一步阐明这种机制可能为这两种疾病提供治疗靶点。”

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