阻断分子靶点可以使更多的癌症可以用PARP抑制剂治疗

波士顿——Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员展示了一种分子策略，他们表示，这种策略可以制造出更多种可以用PARP抑制剂治疗的肿瘤。PARP抑制剂是一种很有前途的新型癌症药物。

目前，PARP抑制剂的作用主要局限于那些细胞缺乏损伤修复蛋白BRCA1或BRCA2功能版本的癌症——主要是某些乳腺癌和乳腺癌卵巢癌。

在《自然医学》在线发表的一篇论文中，杰弗里·夏皮罗医学博士及其同事报告说，BRCA1修复蛋白依赖于另一种蛋白质CDK1，这种蛋白质主要被认为是细胞分裂周期的调节因子。当科学家们在癌细胞系和肺癌小鼠模型中阻断CDK1时，BRCA1的功能被破坏，使它们容易被PARP抑制剂杀死。

由于大多数类型的肿瘤没有突变的BRCA1蛋白质，因此它们不太可能受PARP抑制剂治疗的影响。Shapiro的新发现“表明通过阻断CDK1，我们可以在许多类型的癌症中禁用BRCA1，并使它们对PARP抑制剂敏感。它可以将这些药物的使用扩展到更大的患者。”

Shapiro是达娜 - 法尔斯早期药物开发中心的临床试验，组合CDK1阻断剂和各种固体瘤中的PARP抑制剂。

细胞配备愈合伤害DNA链，因为暴露在空气中，它们经常被划伤或损坏环境污染物或在细胞分裂期间随机。癌症细胞另外，擅长修复潜在的致命DNA损伤由辐射和辐射引起化疗药物，并使用他们的DNA修复机器无法控制地生存和成长。

目前，癌症研究的一个主要目标是开发方法，使肿瘤细胞的修复工具包失效，使它们更容易受到dna损伤剂的伤害。PARP抑制剂药物预防肿瘤细胞从修复对DNA股的严重损伤癌症细胞;如果这些细胞碰巧缺乏正常的BRCA蛋白质，损伤就会变得更严重，细胞无法修复，然后细胞就会死亡。

然而，大多数类型的癌细胞都含有正常的BRCA蛋白，这使得PARP抑制剂的效果较差。丹娜-法伯的科学家们找到了一种方法来解决这个问题，将“brca敏感”的肿瘤细胞转化为“brca不敏感”的细胞，从而对抗parp药物敏感。他们的研究表明，BRCA1分子依赖于细胞周期蛋白CDK1来激活它们。

CDK1先前被鉴定为细胞分裂循环的调节剂，这些循环可以在许多类型的癌症中过度，导致未经检查的生长。目前，几种CDK1抑制剂在临床试验中作为针对癌症的潜在武器。Shapiro和他的同事首次将CDK1致力于包含BRCA1的DNA修复电路中的控制点。这表明阻断CDK1活性可能会阻止BRCA1从危及生命的DNA损伤救出癌细胞。

在研究实验室中的肺癌细胞并植入小鼠的研究中，研究人员“发现，如果我们耗尽CDK1的癌细胞，我们会破坏DNA修复，细胞对PARP抑制剂非常敏感，”Shapiro表示，“高级作者”那个报告。研究人员使用现有的CDK1阻断药物与PARP抑制剂一起获得它们的结果。

作为一种更严格的测试，他们尝试了在遗传设计的小鼠中与癌基因kras的相同策略，这使得人类中最具侵袭性的肺癌。

“我们在这款小鼠模型中取得了巨大的回复，”Shapiro说。“动物的生存曲线几乎翻了一番。”

此外，他说，他的团队与Brigham和女性医院的病理学家合作，表明CDK1-PARP抑制策略是癌细胞的选择性 - 正常细胞不受影响。因此，夏皮罗说，他们没有观察到药物治疗的显着毒性。

“我们对此非常兴奋，并期待评估这种在临床试验中的这种组合，”Shapiro说。

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