2011年6月9日

脆性X蛋白在脑细胞中起着拨动开关的作用

新的研究表明，脆性X染色体综合征(最常见的遗传智力障碍)中缺失的蛋白质是如何在脑细胞中充当分子拨动开关的。

埃默里大学医学院的科学家们发现，被称为FMRP的脆弱X蛋白与一组被称为microRNAs的分子连接，在化学信号的响应下开关其他蛋白质的生成。

研究结果发表在6月10日出版的《分子细胞．

埃默里大学医学院细胞生物学和神经学教授、资深作者Gary Bassell博士说:“为了使学习和记忆发生，神经元需要能够按需在特定的突触上以局部的方式制造新的蛋白质。”“FMRP似乎已经进化到使用microRNAs来控制突触上蛋白质的合成。”

该研究团队包括第一作者Ravi Muddashetty博士，以及共同作者Vijayalaxmi Nalavadi博士、Christina Gross博士、Xiaodi Yao博士、Oscar Laur博士和Lei Xing博士。这项研究是与人类遗传学系主任、教授斯蒂芬·沃伦博士合作完成的。

在脆性X染色体综合征在美国，FMRP的缺失会导致信号过度活跃，以及突触之间的连接产生不受控制的蛋白质大脑细胞化学交流发生的地方。这会导致突触的结构变化，损害细胞对化学信号的反应能力，进而干扰学习和记忆。

Muddashetty和Bassell专注于一种被称为PSD-95的特殊蛋白质，他们之前已经发现这种蛋白质的生成受FMRP的调控——尽管他们不知道FMRP是如何发挥控制作用的。PSD-95似乎在固定突触上的信号分子方面起着重要作用，突触是神经元中直接参与学习和记忆的部分。缺乏PSD-95基因的小鼠发育正常，但与正常小鼠相比，它们在学习水迷宫中隐藏平台的位置时更加困难。

“在脆性X染色体综合征中看到的突触的变化很可能不是由单一蛋白质的过量产生引起的，”Bassell说。“但我们认为，失去按需生产PSD-95的能力是一个重要组成部分。”

在培养的神经元中，Muddashetty研究了编码PSD-95的部分RNA分子，这种分子通过神经递质谷氨酸对兴奋做出反应。通过这种方法，他可以解剖出需要哪些蛋白质和RNA分子。干扰一种叫做miR-125的特殊microRNA，可以阻止PSD-95 RNA对谷氨酸信号的响应，甚至可以驱动神经元在突触处产生更多的突起。

MicroRNAs参与了一种叫做RNA干扰的过程，这一发现获得了2006年的诺贝尔医学奖。RNA干扰是一种短RNA分子(microRNAs)可以使一段遗传密码沉默的方式。

这些微小的RNA分子已经成为一种广泛用于关闭特定基因的实验室工具。当RNA分子被引入细胞时，它们实际上劫持了细胞内一个叫做RISC (RNA诱导沉默复合体)的机器。MicroRNAs通常控制着RISC的活性，它可以阻止给定的基因从RNA翻译成蛋白质。

在某种意义上，FMRP扮演着“RISC管理者”的角色。它和microRNA一起，压制RNA，阻止蛋白质的合成，直到谷氨酸信号迫使它们松开。因此，FMRP决定何时蛋白质应该是在突触处。