6月30日报告
蛋白质功能失调是导致老年痴呆症斑块的原因
(欧宝娱乐地址医学快报)——一项新的研究发表在科学转化医学美国圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们宣布，他们发现了一种由阿尔茨海默氏症基因产生的蛋白质，这种蛋白质会阻碍大脑去除淀粉样斑块中的关键成分的能力，而淀粉样斑块是阿尔茨海默氏症的一个特征。
载脂蛋白E，即载脂蛋白E，可以以三种形式被发现，即E2, E3和E4，之前的研究表明载脂蛋白E E4大大增加了阿尔茨海默病的风险，并将发病年龄降低了10到15岁。首席研究员David Holtzman博士说:“我们知道载脂蛋白e与β淀粉样蛋白的积累有关，并怀疑载脂蛋白e E4可能会减缓β淀粉样蛋白的清除。这项研究直接表明，APOE E4尤其如此。”
研究人员首先观察了近300名健康个体的载脂蛋白e基因。他们观察了脑脊液和脑部扫描，以评估每个参与者大脑中发现了多少淀粉样斑块。他们发现，那些拥有一个或多个载脂蛋白e E4副本的参与者有更高的斑块沉积几率。
为了确定载脂蛋白e E4是β淀粉样蛋白产生增加的原因，还是只是减缓了它的清除，约瑟夫·卡斯特利亚诺(Joseph Castellano)检查了产生三种形式载脂蛋白e中的一种的转基因小鼠。通过体内微透析追踪小鼠大脑中的淀粉样蛋白水平，他发现携带APOE E4的小鼠显示出更高水平的β淀粉样蛋白，并且比其他小鼠清除淀粉样蛋白的速度要慢得多。APOE E4在老年人中的存在老鼠也发现了更多的淀粉样蛋白斑块处置。
接下来，Castellano想要确定不同形式的载脂蛋白e是否在β淀粉样蛋白的产生率中发挥了任何作用。利用稳定同位素标记动力学，他与华盛顿大学神经学助理教授兰德尔·巴特曼博士合作。结果表明，APOE E2、E3和E4均不影响产率。
研究人员还在大脑中发现了一种可以清除β淀粉样蛋白和载脂蛋白e的受体，Holtzman说:“我们想知道这种受体是同时清除β淀粉样蛋白和载脂蛋白e，还是通过不同的机制将两者从大脑中清除。回答这些问题可能对新疗法非常重要。”
进一步探索
摘要
载脂蛋白E (APOE) ε4等位基因是晚发性零星阿尔茨海默病(AD)最强的遗传危险因素。APOE ε4等位基因显著增加AD风险并降低发病年龄，可能是通过其对淀粉样β (Aβ)肽积累的强烈影响。相反，APOE ε2等位基因似乎可以降低AD风险。大多数罕见的，家族性AD的早期发病形式是由常染色体显性突变引起的，经常导致Aβ42肽的过度生产。然而，APOE等位基因在散发性晚发型AD中差异调节Aβ积累的机制尚不清楚。在认知正常个体的队列中，我们报告了脑a β沉积的可靠分子和神经成像生物标志物以apoE亚型依赖的方式变化。我们假设人类载脂蛋白e亚型在体内对Aβ的清除或合成有不同的影响，导致晚年Aβ积累的载脂蛋白e亚型依赖模式。在表达人apoE亚型的a β-淀粉样变小鼠模型(PDAPP/TRE)中进行体内微透析，我们发现脑间质液中可溶性a β的浓度和清除率取决于表达的apoE亚型。这种模式与在老龄PDAPP/TRE小鼠中观察到的Aβ沉积程度相似。ApoE亚型依赖性的可溶性Aβ代谢差异不仅在老年小鼠中观察到，而且在年轻的PDAPP/TRE小鼠中也观察到，早在大脑淀粉样斑块中Aβ沉积开始之前。 Additionally, amyloidogenic processing of amyloid precursor protein and Aβ synthesis, as assessed by in vivo stable isotopic labeling kinetics, do not vary according to apoE isoform in young PDAPP/TRE mice. Our results suggest that APOE alleles contribute to AD risk by differentially regulating clearance of Aβ from the brain, suggesting that Aβ clearance pathways may be useful therapeutic targets for AD prevention.
©2010 PhysOrg.com
