信号传导途径指向乳腺癌干细胞的脆弱性

白头研究所研究人员已经发现来自乳腺上皮细胞的信号，其可以诱导那些细胞过渡并维持间充质和干细胞状细胞状态，该细胞状和干细胞状细胞状态均具有更大的迁移和自我更新的能力。中断这些信号剥离癌症干细胞使用的迁移，侵入性和自我更新能力的细胞以种子新肿瘤。

“干细胞对癌症和正常组织都很重要。一方面，我们想知道是什么在肿瘤中产生了所谓的癌症干细胞，另一方面，我们想知道是什么在正常上皮组织中产生了正常干细胞。“我们有理由相信，这两种动态是由一个共同的监管机制协调的。因此，这项工作可能适用于了解乳腺癌细胞和正常上皮细胞，如正常乳腺导管中的正常细胞。”

在上皮-间充质转化(EMT)过程中，上皮细胞获得了间充质细胞的特征。间充质细胞不像紧密排列的上皮细胞那样相互粘在一起，它们是松散的，可以在组织中自由移动。间充质细胞的特性在发育过程中是有益的，但当被癌细胞劫持时，就赋予了向远处迁移的能力。此外，通过EMT的通道使成人癌细胞能够高效地播种新的肿瘤，这是癌症干细胞的特征。尽管EMT的传递被认为是癌症干细胞形成的重要步骤，但科学家一直无法清楚地识别细胞中的线索微环境诱发EMT。

通过研究人乳腺上皮细胞，克里斯蒂娜Scheel，Weinberg实验室的博士后研究员，精确地定位了三种信令途径（TGF-Beta，非规范WNT和规范WNT），共同维持正常的迁移和自我更新性状乳腺上皮和乳腺癌细胞。这些途径通过自分泌信号在干细胞中连续激活;也就是说，通过细胞本身产生的信号。研究这些自分泌信号在乳腺上皮细胞中的功能如何使Scheel指定允许这些细胞通过EMT并首先进入间充质和干细胞状状态的信号。她的调查结果在6月10日问题上发表细胞。

有趣的是，Scheel发现上皮细胞通过抑制三种信号通路，即常规上皮细胞自然产生阻断这些信号蛋白的蛋白质的抑制性。为了通过体外推动正常的乳腺上皮细胞，通过给予这些内源性抑制剂来通过施用刺激三种途径的加入刺激抗体的混合物，从而模仿了自分割信号传导间充质细胞。通过持续应用产生的emt诱导鸡尾酒，Scheel将细胞推入间充质和干细胞样状态，相关的迁移能力和干细胞样特征增强。最终，前上皮细胞通过自分泌信号稳定了这种状态，不再依赖于EMT鸡尾酒。

为了了解在动物模型中阻断这种自分泌信号的效果，Scheel植入了通过EMT通过的小鼠人乳腺癌上皮细胞。然后用阻断三种途径的蛋白质注入植入部位。注射的小鼠具有十分之一，小鼠中发现的肿瘤的数量未接受抑制蛋白质。另外，乳房癌细胞在体外用这些蛋白质进行过预处理的小鼠在随后植入小鼠体内时，其转移能力大大降低。

Scheel指出，这些实验表明癌细胞对篡夺正常细胞功能的诀窍最终可能导致其垮台。

“这些自分泌信号不是什么东西乳腺癌细胞发明内容，但是衍生来相反，相反的激活正常的干细胞程序，“Scheel说。”乳腺癌干细胞依赖于这些信号来维持自己，因此它们仍然易于阻塞这种自分泌信号传导。它可能是一个很好的目标乳腺癌干细胞。此外，我们还了解了在正常乳房中迁移和自我更新特性是如何被激活的上皮细胞可能进一步了解对正常组织稳态的理解，并且在再生医学领域可能具有很大的效用，在那里产生大量上皮的内容是非常理想的干细胞不需要基因干预。”

尽管Scheel的研究为癌症细胞和正常乳腺细胞如何转变并保持间充质细胞状态提供了新的见解，但她和Weinberg警告说，相同的信号和信号通路可能不适用于非乳腺细胞。

“在皮肤、肝脏、肠道、胰腺等非乳腺组织中发出EMT信号的是相同的药剂吗?”我们还不知道Scheel的发现的普遍性，尽管我可以想象有许多共性，”Weinberg说，他也是麻省理工学院生物学教授和麻省理工学院/路德维格分子肿瘤学中心主任。“其次，我们不知道这三种信号通路是否最终对非乳腺细胞类型的EMT的激活至关重要。或者，除了这三种外，可能还有其他背景信号在非乳腺细胞中触发EMT中起着同样重要的作用?这些信号通路是否具有一定的普遍性，我们只是不知道。”

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