罕见的遗传疾病为帕金森病提供了独特的见解
马萨诸塞州总医院的调查人员似乎已经发现了此前报道的罕见遗传疾病戈谢病和常见神经退行性疾病帕金森病之间联系的机制。在7月8日出版的一篇报道中细胞他们描述了导致戈谢病的分子途径的破坏如何导致帕金森病和相关疾病中发现的α-突触核蛋白(α-syn)的有毒神经元沉积。此外，不断升高的α-syn水平进一步抑制了戈谢氏相关通路，导致更多α-syn沉积，这一发现表明针对这一通路的治疗可能是帕金森病患者的一种新选择。
“我们的研究结果表明，这种分子途径不仅适用于高谢氏患者及其亲属，其中一些人可能有帕金森症状，而且适用于帕金森病或其他突触核病变的常见形式的患者，”该研究的资深作者、麻省神经退行性疾病研究所(MGH-MIND)的医学博士Dimitri Krainc说。“看来，α-syn沉积和戈歇通路之间的相互作用形成了一个反馈循环，最终导致自我传播的疾病。”
在戈谢病这种疾病主要发生在儿童身上，患者遗传了编码糖脑苷酶(GCase)的基因的两个不活跃拷贝，这种酶可以分解糖脑苷(GlcCer)的脂质分子。缺乏功能性GCase会导致溶酶体中GlcCer水平的增加，而细胞废物通常在溶酶体中被消化。GlcCer在肝脏、脾脏、骨髓等器官中积聚，有时也会在大脑中积聚，导致戈谢氏病的症状，通常通过静脉注射替换缺失的GCase酶来治疗。
临床观察表明，高谢氏病和帕金森病之间存在联系。在美国，有50万成年人患有这种疾病。一些高谢氏病患者或他们的亲属，只要有一个缺陷的GCase基因拷贝，就会出现典型的帕金森症状，包括震颤、肌肉僵硬和行动迟缓。此外，散发性帕金森病患者也可能存在GCase基因突变。事实上，该基因的突变是目前帕金森病最常见的遗传风险因素。然而，此前没有研究直接研究GCase突变是如何导致帕金森病症状的。
MGH-MIND研究小组发现，减少GCase表达的突变导致培养神经元中过量的GlcCer脂质。这些GlcCer脂质通过与α-syn相互作用，诱导α-syn的积累蛋白质．来自高雪氏症小鼠模型和高雪氏症或帕金森相关疾病患者的脑组织样本也显示，有证据表明，神经元中α-syn沉积增加与GCase表达减少有关。在培养细胞以及动物和人类样本中，α-syn沉积也与神经退行性变有关。
由于其他研究表明α-syn的过表达会干扰细胞内蛋白质的正常处理，MGH-MIND团队还研究了α-syn如何影响细胞内GCase的运动和活性。他们发现α-syn的积累可以通过降低GCase的活性来干扰溶酶体功能。α-syn和GCase之间的相互作用形成了一个反馈循环，达到一定阈值后，可能导致自我传播的疾病。
哈佛医学院神经学副教授Krainc说:“我们现在提出，针对糖脑苷酶活性的治疗可能有助于打破α-syn积累和神经退行性变的恶性循环。”“我们认为这种途径可能适用于任何以α-syn积累为特征的疾病，目前正在与业界合作开发新的治疗方法帕金森病提高了糖脑苷酶对溶酶体的靶向性。我们希望这种治疗方法可以预防或减少α-syn的积累，从而导致帕金森病和路易体痴呆等疾病的神经退行性变。”
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