白血病药物逆转乳腺癌细胞对它莫西芬的耐药性

一项新的研究表明，服用一种白血病化疗药物可能帮助对它莫西芬无效的乳腺癌患者克服对这种广泛使用的药物的耐药性杰佛逊Kimmel癌症中心建议。

有趣的是，研究人员发现，taxoxifen与蛋白质酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼(dasatinib)联合使用，通过使葡萄糖摄入正常化和减少线粒体氧化应激(为癌细胞提供燃料的过程)，逆转了周围组织中与癌症相关的成纤维细胞引起的化疗耐药性。

先前的动物研究已经证实了这种结合酪氨酸激酶抑制剂用抗雌激素疗法，如它莫西芬，可以预防耐药性，但没有人认为抑制剂的目标是癌症相关的成纤维细胞。

研究人员在8月1日出版的《科学》杂志上报道了他们的发现细胞周期。

大约70%的女性被诊断患有乳腺癌将会有雌激素受体阳性(ER(+))疾病，这表明肿瘤可能对他莫昔芬有反应。然而，这些肿瘤中的很大一部分(高达35%)对该药物没有反应或最终产生耐药性。

在这项研究中，研究人员试图通过观察ER(+)细胞系和癌症相关成纤维细胞的代谢基础来更好地理解耐药性。研究人员先前已经建立了两者之间的关系，癌细胞通过氧化应激在邻近的成纤维细胞中分泌过氧化氢来诱导有氧糖酵解。反过来，这些成纤维细胞为癌细胞的增殖提供营养，这一过程最终使肿瘤生长。

在这里，他们调查并证明了这种相互作用也是他莫西芬耐药性的基础。

从某种意义上说，这种药物组合对这些类型的癌细胞具有“抗氧化作用”Michael P. Lisanti，医学博士，博士美国杰斐逊医学院干细胞生物学和再生医学教授和主席托马斯杰弗逊大学也是坎摩尔癌症中心的成员。

“成纤维细胞使ER(+)癌细胞对他莫昔芬产生抗药性，”Lisanti博士说。“但是他莫昔芬和达沙替尼使成纤维细胞和癌细胞都处于‘糖酵解状态’，有最小的氧化应激和更多的细胞死亡，很可能是因为缺少代谢耦合。两国之间的供应被切断了。”

“这表明化疗药物的耐药性是一种代谢和间质现象，”他补充说。

研究人员发现，ER(+)癌细胞单独对他莫昔芬有反应，但与人成纤维细胞共培养时几乎没有效果。同样,达沙替尼,一个化疗用于治疗的药物白血病不能再从其他药物中获益的患者，对成纤维细胞或癌细胞没有任何影响。然而，这些药物一起阻止了与成纤维细胞共培养的癌细胞使用成纤维细胞提供的高能量营养。

研究小组报告说，这种结合导致了近80%的细胞死亡——比相比增加了2到3倍它莫西芬一个人。

“这两种药物单独使用时是没有效果的，只有在协同作用时才能有效地杀死患者。癌症细胞成纤维细胞的存在，”利桑提博士说。“这为可能的新治疗策略打开了大门。这种‘合成致命性’可能有助于患者在临床中克服耐药性。”

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