分子运输卡车提供基因治疗鸡尾酒

在一种分子体操中，北卡罗来纳大学教堂山医学院的科学家们设计了一种基因治疗鸡尾酒，有可能治疗一些与“错误折叠”蛋白质有关的遗传疾病。

就像链上端到端的串珠一样，蛋白质的特定序列氨基酸通常折叠成具有特点的三维结构。当“错误折叠”时，突变蛋白的自然生物学作用可能会受到损害，有时还会影响疾病的发展。

这是北卡罗来纳大学主任R. Jude Samulski博士选择的具有挑战性的研究领域之一基因治疗中心的教授药理学．他说:“在大约5000种遗传疾病中，大多数基因已经被绘制出来，其中有一个子集，突变或错误折叠的蛋白质本身可以引起疾病症状——这是缺乏正常基因之外的另一种疾病。”“这增加了临床研究团体在试图开发和测试新的治疗方法时面临的另一层并发症，这些疾病是由错误折叠蛋白质的细胞积累相关的毒性引起的。”

这些疾病包括囊性纤维化、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS或卢伽雷氏病)和阿尔茨海默病。

该报告发表在《世界卫生组织》的在线早期版上美国国家科学院院刊在2011年8月15日这一周，Samulski实验室揭示了一种基因治疗方法，用于治疗导致儿童和成人严重肺部和肝脏疾病的蛋白质缺乏症:α -1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症，或α -1。

这种遗传性疾病是由主要由肝脏产生的异常AAT蛋白引起的。据估计，美国每2500人中就有1人患有这种疾病，经常被误诊为哮喘或吸烟相关的肺气肿。(见http://www.alpha1.org/)．健康肝组织的瘢痕(肝硬化)也可能影响婴儿以及被诊断患有这种疾病的成年人。

研究表明，肝细胞中“错误折叠”的异常AAT的积聚是α -1的原因。据认为，错误折叠的蛋白质在细胞内质网(细胞中制造蛋白质的部分)中积聚，无法从肝脏转移到血液中。

萨穆尔斯基说:“α -1抗胰蛋白酶在肺部健康方面发挥着非常重要的作用，可以防止液体积聚，防止感染。”“但在一些人身上，他们获得的蛋白质突变实际上会在肝脏中产生额外的毒性。所以，除了肺损伤，还有肝脏病理。你有两种并发症，而不仅仅是缺乏α -1抗胰蛋白酶在气道中的保护作用。”

在这项研究中，与Samulski共同通信的第一作者、儿科研究助理教授李成文博士使用alpha-1疾病小鼠模型进行了一系列基因治疗实验。ob体育开户网址所有这些都涉及到腺相关病毒(AAV)载体作为分子运输卡车。

Samulski也是北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的成员，长期以来一直是使用病毒有效和安全地将基因传递到身体的各种目标的方法的先驱，包括大脑、肺、心脏和肌肉。20世纪80年代初，作为佛罗里达大学的研究生，他的论文项目是理解和开发AAV作为一种治疗载体基因．这项工作最终导致了AAV -2型作为病毒载体的发展，它已被用于囊性纤维化、血友病、帕金森病、视网膜疾病和其他几种情况下的基因治疗试验，包括美国肌肉萎缩症基因治疗的首次临床试验。

“从本质上讲，我们设计了这种复杂的分子联邦快递卡车，可以同时运送两个有效载荷。一种有效载荷涉及到一种基因方法，它会使突变蛋白这样它就不再引起毒性，而另一种有效载荷提供了一种新的基因来取代缺失的蛋白质活性，”萨穆尔斯基说。“通过这种方式，成文将这两种策略打包到同一个载体中，这是一种可以解决两个问题的单一治疗方法。”

研究人员通过血液传递基因疗法鸡尾酒，并将其定向到肝脏。一旦到达那里，替换基因有效载荷和使错误折叠失效的其他有效载荷蛋白质独立行动，并且成功。作者观察到“突变AAT的90%以上被击倒，同时血液循环中的治疗性AAT增加了13到30倍”。

Samulski说:“我相信我们已经验证了一条前进的道路，并在临床试验中测试这种鸡尾酒卡带方法。”“这种通用方法有可能应用于与蛋白质错误折叠相关的其他疾病，如亨廷顿舞蹈症和ALS等。”