对肿瘤抑制基因沉默的钢笔研究表明淋巴瘤的新靶标

科学家们a·沃斯克博士病理学和实验室医学教授和张倩,医学博士,博士,研究助理教授,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院,和他们的同事们发现,致癌融合蛋白通过肿瘤抑制基因沉默IL-2R常见gamma-chain (IL-2Rγ)。研究结果发表在最近的国家科学院的诉讼程序，建议淋巴瘤和其他类型癌症的新闻靶标。

融合蛋白由两种基因产生 - 最初编码用于单独的蛋白质 - 连接在一起。将融合基因的翻译成活性蛋白质导致具有源自每个原件的性质的分子。融合蛋白相对常见于癌症细胞。

研究小组研究了一种名为NPM-ALK的融合蛋白。间变性淋巴瘤激酶(ALK)，生理学上仅在胎儿时期由神经元表达，当它作为核磷脂(NPM)和其他伙伴的融合蛋白在非神经组织中错误表达时，会导致癌症。NPM-ALK通过沉默肿瘤抑制基因IL-2Rγ发挥作用。ALK融合基因在一些癌症类型中是活跃的，包括一些肺癌、甲状腺癌和肾癌。

蛋白质IL-2Rγ由受体共用，用于几种称为细胞因子的蛋白质，其在正常免疫细胞的成熟和生长中起关键作用，称为CD4 + T细胞。由于表观遗传沉默，Penn团队发现IL-2Rγ表达在表达NPM-ALK的T细胞淋巴瘤细胞中抑制。IL-2Rγ基因启动子在这种情况下，通过对DNA本身的化学变化沉默，将甲基加入DNA的分子骨架。

表观遗传沉默的作用

表观遗传基因沉默代表了抑制癌细胞中肿瘤抑制基因表达的重要机制。沉默以两种方式影响DNA内的基因启动子区：DNA的甲基化和组蛋白和其他蛋白质的修饰。甲基化由称为DNA甲基转移酶（DNMT）的酶介导。组蛋白由组蛋白脱乙酰酶改性。

在恶性T细胞中，NPM-ALK通过激活另一种名为STAT3的蛋白来诱导IL-2Rγ启动子甲基化的沉默。STAT3增加其中一个DNMTs的表达，并促进该DNMTs和其他DNMTs与IL-2Rγ基因启动子的连接。引人注目的是，当IL-2Rγ表达时，NPM-ALK从癌变的T细胞中消失，并最终死亡。这些结果表明，NPM-ALK诱导IL-2Rγ基因的表观遗传沉默，IL-2Rγ作为一个基因肿瘤抑制基因通过反向抑制NPM-ALK的表达。

“表观遗传沉默不是一个独立的事件，而遗传学 - 以异常融合蛋白的形式 - 驱动表观遗传变化，”伊克斯说。“这种现象是概括吗？我们可以克服肿瘤抑制基因使用已经批准的DNA甲基化的抑制剂沉默，这已经批准治疗某些形式的血液癌，以抑制NPM-ALK的表达，并且可能是患者的其他癌症蛋白质？“

这种方法可以潜在地补充融合蛋白活性的抑制作用，因为慢性敏感白血病中的BCR-ABL常规地进行，并在肺癌，淋巴瘤和表达ALK的其他恶性肿瘤中实验。

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