研究表明，两个突变基因之间的关系可以决定前列腺癌的结果

在今年将被诊断出现前列腺癌的250,000名美国男性中，其中少数人 - 约为1％ - 将发展致命，转移性疾病。寻找一种区分这种小群组和大多数患者，将产生惰性，非致命形式的前列腺癌是前列腺癌研究的关键目标。

冷泉港实验室(3)科学家们向这一目标迈进了一大步,通过确定一个新的前列腺肿瘤抑制基因叫做PHLPP1(发音翻转或菲利普)和显示它的作用与PTEN音乐会,研究肿瘤抑制基因突变在大约一半的前列腺癌患者。在一项研究中癌细胞8月16日，科学家定义了两种基因之间的关系，展示了他们的个体或同时损失如何影响癌症进展和致死病的发展。

PTEN在前列腺癌中的作用在忠实地模仿人类疾病的小鼠模型中表现得相对较好。这些模型，其中几个以前由研究的领导者开发的，CSHL助理教授Lloyd Trootman博士博士揭示了对该基因的令人惊讶的洞察力。与大多数肿瘤抑制基因不同，允许癌症发生癌症，当它们的副本停止工作或被删除时，PTEN的一份拷贝的丢失导致肿瘤形成，同时矛盾，两份复印件丧失细胞接受衰老，有效的形式抑制癌症发展的增长逮捕。细胞克服这种故障安全机制，只有在另一个基因时，才会产生前列腺癌，“母师”肿瘤抑制P53也发生突变禁用。

Trotman解释说:“这一发现表明，癌症是通过绕过这些细胞障碍而发展的，这让我们思考前列腺癌是否有特定的致死规则。”“我们想知道什么样的基因缺失与pten缺失共同触发癌症，或者它们中的哪一种会触发故障安全机制。”因此，他的团队开始研究PTEN作用于前列腺癌的分子途径的其他已知成分。

PTEN蛋白是一种被称为磷酸酶的酶，通过从其分子目标中去除磷酸盐分子，通过阻止致癌基因AKT的激活来调节前列腺细胞的增殖。针对另一种磷酸酶，PHLPP1，最近被确定为AKT的失活因子，CSHL的科学家们发现PHLPP1基因也作为前列腺肿瘤的抑制因子。缺少两个Phlpp1拷贝的小鼠会发展成前列腺癌前病变。

“我们认为PHLPP1是一个‘可用药’的靶点，因为它有一种细胞拮抗剂——一种起到相反作用的蛋白质，也就是说，它向AKT中添加磷酸盐。这种激动剂，一种叫做mTORC2的蛋白质复合物，可以被药理抑制。”Trotman解释说。“所以我们的研究证实了AKT的特定药物抑制剂在前列腺癌治疗中很重要的想法。”

当科学家饲养缺乏PTEN和缺乏PHLPP1的小鼠时，PTEN和PHLPP1之间的关系变得明显。这两个基因的联合丢失导致Akt活性过度，这反过来激活了p53驱动的失效保护机制，导致衰老。虽然这种反应延缓了疾病的进展，但p53自发失活后，这种失效保护机制最终在小鼠前列腺中被克服。

Trotman解释说:“打破这种p53驱动的衰老是老鼠疾病进展的关键要求。”为了查明这种情况是否以及何时会在人类疾病过程中发生，他们与一组由已故医学博士威廉·杰拉德博士和医学博士布雷特·卡弗博士领导的临床科学家合作，她刚刚定义了200多个人类前列腺肿瘤样本(原发性和转移性)的基因组图谱。研究人员发现，虽然几乎没有原发性癌症具有PHLPP1和PTEN的双重缺失，但在转移性肿瘤中，这两个基因经常与P53和PHLPP2(一种与PHLPP1密切相关的基因)共同缺失。

“小鼠模型和患者数据的结合指向了一个新方向前列腺癌进展模型，其中P53衰老反应作为屏障，而不是抗癌症的早期启动阶段，而是危及生命危及生命的疾病，“小跑者阐述”。没有这种障碍，癌细胞变得更容易变成转移性。“

该团队发现监测这两种基因的转录活动 - 它们在“上” - 关注前列腺手术可以预测患者是否在轨迹上以发展这些危险的双重缺失和从激素治疗中复发。Trootman说：“这些信息可以极大地帮助鉴定患有PI-3kinase / AKT途径抑制剂的最佳候选患者。

该团队的结果也可能影响哪些抑制PI3-激酶/ AKT途径的新药用作治疗和何时。虽然抑制MTORC2蛋白的药物应该是有益的，但科学家们发现抑制密切相关的MTORC1蛋白抑制了PHLPP2蛋白作为PTEN缺乏备份的能力。“所以我们的研究旨在在给他这些药物之前检查患者的博士学位，”Trootman说。“我们需要根据患者的分子备份路线仍然完好无损，开始评估治疗方案。”

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