关键调节基因经常扩增在侵略性的儿童脑干肿瘤

圣犹大儿童研究医院的研究人员表示，迄今为止对一种罕见的儿童脑瘤进行的规模最大的研究发现，超过一半的肿瘤携带了与癌症生长有关的特殊基因的额外副本。

这些发现确定了治疗a肿瘤在脑干弥漫性内源性桥脑胶质瘤(DIPG)。当前的存活率患这种癌症的儿童死亡率很低。只有不到10%的DIPG患者在确诊后存活两年。dipg占儿童脑部肿瘤的10%到15%中枢神经系统。

这项研究分析了43个肿瘤。47%的人携带额外的副本基因传递细胞生长和存活的信号。在30%的肿瘤中，这种扩增涉及到帮助控制细胞分裂的不同基因。21%的肿瘤包含与这两种机制有关的基因。这项研究发表在9月19日的《科学》杂志网络版上临床肿瘤学杂志。

“我们的发现具有潜在的治疗意义，并表明联合药物对广泛和选择性地靶向这些肿瘤中被破坏的途径可能是有用的，”该论文的资深作者、圣犹大部门的成员Suzanne Baker博士说发育神经生物学。

这项研究还为DIPG的起源提供了见解，并补充了DIPG是脑和脊柱肿瘤胶质瘤中一个独特的亚型的证据。该发现提供了迄今为止最详细的分子失误图片，包括染色体改变和基因活性改变，这是该肿瘤的特征。

改善患者生存率的努力部分受到DIPG样本有限的阻碍。“这些肿瘤是最缺乏研究的肿瘤之一类型的癌症因为肿瘤浸润了脑干，而脑干控制着重要的功能。它无法通过手术移除。出于安全考虑和非侵入性成像诊断的准确性，美国DIPG患者很少进行活组织检查。

贝克说，这些研究结果和其他研究结果引发了对活组织检查的新一轮讨论。“虽然在诊断时通过活检来确定特定治疗目标是否被放大可能是合理的，但我们的研究表明，这种放大并不总是在肿瘤样本中一致发现的。这表明，一个小的活检可能无法检测到特定目标的放大，而且同一肿瘤内的细胞可能对选择性治疗显示不同的反应，”她说。

在这项研究中的43个肿瘤中，有37个是在尸检后捐献的，用于研究。同时采集正常组织标本。研究人员还分析了其他胶质瘤，包括脑干低级别胶质瘤(LGG)和非脑干级胶质瘤(LGG)，它们发生在脑干外的大脑。

科学家们在每个肿瘤的基因组中超过100万个位置检查了基因物质的缺失或增加。基因组是一套完整的指令，需要创造和维持一个人或其他有机体。这些信息被编码在DNA分子中，而DNA分子被包装在几乎每个细胞的染色体中。

筛选结果表明，尽管dipg包含了多种基因的额外拷贝，但两个关键的调控机制包含的最多。

47%的dipg包含受体酪氨酸激酶信号通路中的额外基因。这一调节途径在许多肿瘤中被破坏，并与不受抑制的肿瘤生长和生存有关，从而使癌症致命。在30%的肿瘤中，该途径包括PDGFRA基因的额外副本，使其成为最常见的扩增基因。其他扩增基因包括MET、IGF1R、ERBB4和EGFR。在一些dipg中，该途径包含多个这些基因的额外拷贝。

帮助调节细胞周期和细胞分裂的基因也受到了影响。大约30%的dipg含有额外的基因拷贝，这些基因携带制造细胞周期蛋白D家族或细胞柱依赖激酶CDK4和CDK6的指令。

靶向这两种途径的化疗药物已经用于治疗其他癌症。在圣犹大，一项I期研究正在使用实验性药物crenolanib来阻断dipg和相关肿瘤中PDGFRA蛋白的活性。

当研究人员比较基因活性在27个dipg和儿童和成人脑干外的其他胶质瘤的结果中，他们发现了显著的差异。贝克说，这些差异提供了dipg起源的线索，并表明HOX基因家族可能与之有关。“与非脑干胶质瘤相比，我们发现dipg中特定HOX基因家族成员的表达要高得多，”她说。该基因家族在一系列生物体中起着重要的发育作用。

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