新策略可能会加速罕见癌症药物的开发

研究人员发现了治疗室管膜瘤的新疗法，这是一种罕见的肿瘤，治疗方案很少。圣裘德儿童研究医院的研究人员领导了这项工作，他们使用了一种新的、更快的药物开发系统，该系统结合了最新的药物筛选技术和第一个精确的肿瘤动物模型。

研究人员确定了几十种新的和现有的药物作为可能治疗室管膜瘤的候选药物。这些药物是在对5303种现有药物、天然产物和其他化合物进行筛选后发现的。这种肿瘤发生在儿童和成人的大脑和脊柱中。这项研究发表在最新一期的科学杂志上癌症细胞．

候选药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-FU已被广泛用于治疗各种成人癌症，但尚未正式测试用于室管膜瘤。资深作者、医学博士、圣裘德综合癌症中心主任Richard Gilbertson说，基于研究结果，圣裘德正在计划对年轻室管膜瘤患者进行5-FU的临床试验。Gilbertson认为这项研究中使用的方法突出了5-FU的潜力。

研究人员希望使用同样的系统来扩大其他癌症患者的化疗选择。研究人员指出:“这种方法将大大提高我们发现和开发罕见癌症和癌症亚型新疗法的效率和速度。”Jennifer Atkinson博士，前St. Jude博士后，是第一作者。R. Kiplin Guy博士，圣犹达化学生物学和治疗学系主任，Gilbertson是通讯作者。

Gilbertson说，该系统无需等待数年的临床试验结果，只需几个月就能提供有关药物有效性和最佳管理的关键信息。

这一结果对于室管膜瘤和其他治疗方案有限、前景依然暗淡的癌症患者来说是个好消息。虽然儿童癌症的总体存活率现在接近80%，但室管膜瘤仍然有高达40%的患者无法治愈。这种肿瘤每年在150到200名美国儿童中被发现，使其成为第三大最常见的儿童脑瘤。在过去的40年里，治疗方法几乎没有变化，仅限于手术和放射治疗。

除了确定和优先开发针对室管膜瘤的候选药物外，该研究还提供了对肿瘤生物学的深入了解。这项筛查发现了几种被称为激酶的信使蛋白，它们可能是导致癌症致命的肿瘤细胞增殖的新调节因子。肿瘤激酶活性异常发生在肿瘤细胞的某些通路上，包括胰岛素信号通路和中心体周期。

这项研究建立在Gilbertson领导的早期研究的基础上，该研究表明室管膜瘤包括9种不同的肿瘤亚型。每一种都始于大脑或脊柱不同区域的干细胞发生特定突变。干细胞是特化的细胞，可以分裂并承担更具体的功能。

在本项目中，研究人员重点研究了D型室管膜瘤。在早期的研究中，Gilbertson和他的同事们证明了EPHB2基因的额外拷贝导致了这种肿瘤亚型。研究人员利用这一信息在小鼠体内建立了精确的D型室管膜瘤模型。小鼠模型包括导致人类疾病的同一神经干细胞中的相同突变，这对加速药物开发至关重要。

研究人员使用自动化系统检查了5303种现有药物、天然产物和其他化合物对四种不同类型的小鼠脑细胞的活性，包括正常的神经干细胞、D型室管膜瘤肿瘤细胞和来自不同脑肿瘤的细胞。

在对D型室管膜瘤细胞表现出活性的634种化合物中，有4种化合物在阻止肿瘤细胞生长方面表现出了两倍的能力，而不是正常细胞。这些药物包括5-FU和两种密切相关的化合物。第四种是-外皮素，它属于一种作为潜在化疗药物而引起人们兴趣的药物家族。

5-FU也被证明比其他四种化疗药物更有效地减缓肿瘤生长和延长D型室管膜瘤小鼠的生命。5-FU对正常小鼠脑细胞的毒性也比研究中包括的另一种药物硼替佐米更小。这些发现提供了初步证据，表明该筛选系统可能提供药物毒性的早期指示。研究人员说，这些信息可以帮助指导治疗和优先开发药物。

该筛查还强调了激酶抑制剂的可能作用。这些药物可以阻断蛋白质的活性，帮助推动细胞分裂并维持肿瘤。超过18种抑制剂正在临床试验中，这些抑制剂针对与正常和室管膜瘤增殖有关的激酶肿瘤细胞．