在一个新的老鼠模型中再现了常见的自闭症形式

在过去的十年里，新技术揭示了自闭症谱系障碍有很大的遗传成分。但要确定到底是哪些基因参与其中，就像大海捞针一样困难。

现在，贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的一个研究小组创造了一种Ube3基因增加剂量的基因工程老鼠。而且，就像那些单基因剂量增加的患者一样，这些基因工程小鼠表现出了被认为具有所有这三种特征的健壮的例子自闭症:减少社会互动，沟通障碍和过度重复行为。

报道在今天的网上发行科学转化医学，该发现为理解导致自闭症发展的大脑缺陷提供了进一步的线索，并为科学家和临床医生未来测试可能的药物治疗提供了一个重要工具。

“直到最近，自闭症的原因还是一个完全的谜，”资深作者Matthew P. Anderson说，他是医学博士，BIDMC的神经病理学主任，哈佛医学院的病理学助理教授。“今天的新技术让我们可以发现，至少在一部分自闭症患者中，他们的DNA存在微小的缺失或复制。这些小鼠携带了三倍剂量的Ube3a基因建模人类idic15[自闭症患者中最常见的染色体异常]，表现出与自闭症的三个主要特征相同的行为异常，为我们提供了一个鲁棒模型的疾病。”和自闭症患者一样，这些老鼠也比对照组的老鼠更不喜欢与同伴进行社交互动。它们也很少与其他动物交流。与原型重复的行为的自闭症谱系障碍在老鼠身上进行了模拟，证明了自我梳理的增加。

美国每110个儿童中就有一个患有自闭症谱系障碍。在这一数字中，大约有1%到3%的病例归因于15号染色体11-13段的突变。Ube3a基因是在该区域发现的约40个基因之一，由于其位置和已知的与安格尔曼综合征(Angelman Syndrome)发育障碍有关，它被认为是自闭症的候选基因。

“自闭症的定义是行为缺陷，”安德森解释说。“没有针对这种情况的实验室测试，所以很难很好地处理它。当有报道称15q11-13号染色体的母系染色体片段有重复[双拷贝或三重拷贝]时，我们很感兴趣。”因为额外的15q11-13拷贝是从母亲那里遗传而来的，而Ube3a则是从母亲在大脑中遗传的拷贝中选择性地表达出来的，研究人员假设Ube3a可能是导致自闭症行为缺陷的基因，这些缺陷在有这种细胞遗传变化的个体中被发现。因此，作者选择引入Ube3a基因的额外副本来创建转基因小鼠模型。

第一作者在这项研究中,斯蒂芬•史密斯博士,博士后的安德森实验室,测试假设进行一系列复杂的行为测试来评估这三个诊断孤独症的行为特征在这些转基因小鼠中,包括一个新颖的方法来研究动物的社会交流。

安德森解释说:“以前对老鼠交流的测试主要集中在幼鼠与母亲分开时发出的声音。”“我们想测试社交发声。我们能够使用相当于蝙蝠探测器的方法来测量这些高频超声波发声。”实验表明，虽然控制组的老鼠(同性)确实彼此主动发声，但转基因老鼠却很少与同伴进行社交交流。

随后的社会互动测试显示，在一个特别设计的有三个房间的盒子里，对照组老鼠选择探索装有另一种动物的房间，而Ube3a老鼠选择了一个无生命的物体。最后，对动物梳理行为的观察表明，在五分钟的时间内，基因工程小鼠的梳理量大约是对照小鼠的三倍，这是过度重复行为的迹象。

该科学小组发现，至少有一个大脑电路缺陷可能与此有关。安德森解释说:“我们已经发现了神经元如何沟通的一些非常具体的问题。”“大脑执行的大部分主要功能都依赖于这种快速的细胞间通信形式。大脑中有两种不同类型的突触，兴奋性突触(使用谷氨酸神经递质)和抑制性突触(使用GABA神经递质)。我们发现了谷氨酰胺代谢的缺陷，但没有伽马氨基丁酸能的传递。我们继续关注Ube3a转基因小鼠的神经回路缺陷可能导致这些行为障碍，希望有一天我们可以调整药物来特别改善这些缺陷和受损的行为。

“现在应该有希望在未来的某个时候，利用这种新的老鼠模型开发新的自闭症治疗方法，”安德森补充说。“我们现在知道，过量的Ube3a很可能是导致行为问题的原因，我们希望在不久的将来，我们也能知道大脑中的哪些缺陷是罪魁祸首。”

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