癌细胞如何通过饥饿饮食获得

癌细胞通常生活在具有有限的营养物供应的环境中 - 最常见的是，氧气和葡萄糖。然而，它们仍然能够不受控制地分裂，产生新的癌细胞。

麻省理工学院和麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员的一项新研究有助于解释这是如何可能的。研究人员发现，当缺氧时，癌细胞(以及许多其他哺乳动物细胞)可以进行替代代谢途径这使得他们可以使用谷氨酰胺，一种丰富的氨基酸，作为合成脂肪分子的起始材料。这些脂质是许多细胞结构的基本成分，包括细胞膜。

这一发现发表在11月20日的网络版上自然，挑战了长期以来认为细胞从葡萄糖中合成大部分脂质的观点，并提出了开发药物通过切断这一替代途径来饿死肿瘤细胞的可能性。

这篇论文的主要作者是Christian Metallo，他曾在Gregory Stephanopoulos实验室做博士后，Gregory Stephanopoulos是麻省理工学院化学工程和生物技术的William Henry Dow教授，也是这篇论文的通讯作者。哈佛医学院和MGH的医学助理教授Othon Iliopoulos是这篇论文的另一位通讯作者。

替代途径

人体提供的大部分氧气和葡萄糖都在血液中运输，但血管通常不会深入肿瘤体内，所以大多数癌细胞在血管中缺乏营养物质.这意味着它们不能通过主要依赖葡萄糖的正常脂质合成途径产生脂肪酸。

在之前的工作中，Stephanopoulos的实验室发现了一种代谢途径，它使用谷氨酰胺而不是葡萄糖来产生脂质;这篇新论文表明，这一替代途径比原来认为的要普遍得多。研究人员发现，无论在正常细胞还是癌细胞中，缺氧——一种被称为缺氧的状态——都会触发另一种途径的转换。

在正常的氧环境中，80％的细胞的新脂质来自葡萄糖，含有20％的谷氨酰胺。Stephanopoulos说，这种比例在缺氧环境中逆转。

“我们首次看到癌细胞使用除葡萄糖之外的底物产生脂质，它们非常需要它们的快速生长，”Iliopoulos解释道。“这是回答新细胞质量在缺氧期间如何合成问题的第一步，这是人类恶性肿瘤的标志。”

谷氨酰胺可能来自细胞内或邻近细胞，也可能来自细胞周围的细胞外液。

“蛋白质无处不在，”麻省理工学院(MIT)霍华德·s·斯特恩(Howard S. and Linda B. Stern)生物学职业发展助理教授马修·范德·海登(Matthew Vander Heiden)说自然纸。“新的途径允许细胞保存它们所拥有的葡萄糖，也许是为了制造RNA和DNA，然后利用新的途径制造脂质，这样它们就可以在低氧环境下生长。”

从葡萄糖到谷氨酰胺的转变是由低氧触发的，它允许癌细胞在葡萄糖含量极低的环境中茁壮成长，尽管目前还不清楚这是如何发生的。Stephanopoulos说:“阐明调控这一开关的分子机制对理解癌症代谢的调控非常重要。”“这可能不仅对癌症细胞但也包括在缺氧环境中生长的其他细胞，如干细胞、胎盘和胚胎发育期间。”

对旧模式的新见解

研究人员现在正在调查其他意外的来源，在低氧下可能转向脂质合成途径。“我们不得不修改过去50年来成立的新陈代谢模型。Metallo说，这使得在可能影响治疗策略的领域中的更多令人兴奋的发现可能性。“

更好地了解代谢途径及其调节提高了开发新药的可能性，可以选择性地破坏癌细胞存活和生长的关键代谢途径。一种可能的靶标是酶异构酸酯脱氢酶，其在脂质前体的谷氨酰胺转化为谷氨酰胺的临界步骤，脂质前体。

Iliopoulos说:“虽然这个目标不是新的，但我们的发现指向了一种新的功能，因此为药物开发提供了新的思路。”“我们对这些现象的分子基础了解得越多，我们就会对将这些基本结果转化为癌症有效治疗的努力越乐观。”

“We’ve been looking, as a field, for almost 90 years for a metabolic pathway that could truly be used to differentiate malignant tumors from normal tissues,” says Ralph DeBerardinis, an assistant professor of pediatrics and genetics at the University of Texas Southwestern Medical Center, who was not involved in this research. He adds that more study is needed, but “if this could be exploited, that could have significant therapeutic potential.”

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这个故事被重新发布由麻省理工学院新闻（web.mit.edu/newsoffice/)，一个涵盖麻省理工学院研究、创新和教学新闻的热门网站。

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