神经科学家发现，两种罕见的自闭症相关障碍是由大脑中相反的功能障碍引起的

(欧宝娱乐地址《医学快讯》)——大多数自闭症病例不是由单一基因突变引起的。然而，包括罕见的脆性X染色体综合征在内的几种具有类似自闭症症状的疾病，可以追溯到一种特定的突变。几年前，麻省理工学院的神经科学家马克·贝尔发现，这种突变会导致大脑突触中蛋白质的过量产生，突触是神经元之间的连接，使神经元之间能够相互交流。

在论文中今天公布的在自然贝尔和他的同事现在已经证明了另一种结节性硬化症罕见的疾病的特征是自闭症而且精神发育迟滞是由相反的功能障碍引起的——突触蛋白合成太少。

贝尔说，尽管这些发现似乎违反直觉，但它们符合自闭症可能由广泛的大脑突触故障引起的理论。他说:“一般的概念是，适当的大脑功能发生在一个非常狭窄的生理范围内，而这个生理范围被严格维持着。”“如果你在任何一个方向上超过了这个范围，你就会出现一系列的症状，这些症状经常同时出现——自闭症谱系障碍、智力残疾和癫痫。”

此外，该研究表明，任何用于治疗自闭症细胞起源的潜在药物都需要与患者仔细匹配，以确保它们利大于弊。研发治疗癌症的药物脆性X染色体综合征已在人体研究中显示出令人鼓舞的结果，目前正处于三期临床试验。

建立联系

贝尔是神经科学的皮考尔教授，也是麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的成员，他并没有开始研究自闭症或脆性X染色体综合征，但最终通过对大脑皮层表面的一种受体的研究，发现了脆性X染色体是如何发展的神经元．

这种被称为mGluR5的受体在一个突触上的两个神经元(称为突触前神经元和突触后神经元)之间传递信号时起着重要作用。当突触前细胞释放一种名为谷氨酸的神经递质时，它会与突触后神经元上的mGluR5结合，触发新的突触蛋白的合成。脆性X蛋白(FMRP)对这种蛋白质的合成起到了抑制作用。“适当水平的蛋白质合成是由mGluR5的刺激和FMRP的抑制之间的平衡产生的，”贝尔说。

当FMRP丢失时，就会产生过多的蛋白质合成，这就会导致脆性X染色体综合征的症状:学习障碍、自闭症行为和癫痫。贝尔和其他人已经证明，在小鼠体内阻断mGluR5可以逆转这些症状。

在将脆性X染色体和mGluR5联系起来之后，贝尔和他的同事们开始怀疑mGluR5的过度活动是否也会导致其他产生自闭症症状的单基因综合征。他们的研究始于结节性硬化症(TSC)。

研究人员，包括大脑和认知科学专业的研究生本杰明·奥尔巴赫(Benjamin Auerbach)和研究科学家艾米丽·奥斯特韦尔(Emily Osterweil)，他们对自己的假设很有信心，认为他们会在TSC中看到与脆性x相似的突触缺陷。事实上，当他们提交研究资金申请时，“我们的审稿人认为我们太保守了，因为在他们看来，答案是如此明显，几乎不值得做这个实验。”熊回忆说。

然而，该团队发现了与他们和审稿人所期望的完全相反的结果。贝尔说，这两种疾病“似乎互为镜像”。在患有TSC的小鼠中，突触的蛋白质合成太少——因此，当用抑制mGluR5的药物治疗时，这些动物非但没有改善，反而对刺激mGluR5的药物有反应。

量身定制的治疗

贝尔说，研究结果表明，并不是所有自闭症谱系障碍的病例都对同一种治疗方式有反应。他说:“这项研究确定了一个功能轴，了解患者在这个轴上的位置对设计有效的治疗方法非常重要。”“如果你有蛋白质合成太少的紊乱，你就不想抑制刺激的神经递质受体蛋白质综合，反之亦然。”

他说，这并不奇怪，他指出精神药物的开发也遇到了同样的困难，因为像双相情感障碍和精神分裂症这样的疾病的起源如此不同。在自闭症的例子中，研究人员希望确定单基因疾病的根本原因可以帮助他们找到治疗其他形式的自闭症的方法，这些自闭症可能有相似的起源。

贝尔说:“我们有一个巨大的优势，那就是真正弄清这些疾病的大脑到底出了什么问题。”“当然，我们想做的是能够从这些罕见的已知的自闭症病因(可能最多占自闭症病例的10%)，到特发性自闭症(原因不明的自闭症)，并试图有希望为这些个体选择正确的治疗方法。”

目前还没有很好的测试来确定一个特定的自闭症患者可能有哪些遗传标记，但如果抑制和/或刺激mGluR5的药物获得批准，科学家可能能够确定哪些自闭症患者对哪些药物有反应，然后尝试在这些患者身上识别一种生物标记，可以用于未来的诊断测试。

贝尔和他的同事们现在正在研究其他单基因疾病，包括Angelman综合征和Rett综合征，看看它们是否也会影响mGluR5的活性。他们还试图更详细地弄清mGluR5/的步骤蛋白质合成途径。