科学家击败障碍消除无活性的多发性骨髓瘤细胞

美国弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的研究人员开发了一种治疗多发性骨髓瘤的新方法，这种方法可以对最不活跃的细胞或在细胞动力学上处于静止状态的细胞进行致命的双重打击。因为多发性骨髓瘤可以长时间处于非增殖状态，这一发现可能有助于克服治疗这种致命疾病的一个主要障碍。

最近发表在《血液》杂志上的一项研究，由斯蒂芬·格兰特，医学博士，雪莉·卡特·奥尔森和斯图尔·戈登·奥尔森领导的肿瘤研究主席，VCU梅西癌症中心转化研究副主任和发展治疗学项目联合负责人领导的研究小组进行。结果表明，临床相关MEK1/2抑制剂AZD6244与Chk1抑制剂AZD7762联合使用，在主动循环和静止状态下均可有效诱导细胞凋亡，这是一种细胞自杀形式多发性骨髓瘤细胞。Chk1抑制剂防止细胞在各个阶段停滞细胞周期促进DNA损伤的修复。然而，这些药剂也可能干扰多种其他CHK1相关的存活功能。MEK1 / 2抑制剂防止细胞激活各种蛋白质，这些蛋白质负责促进各种DNA修复机制，其中许多其他作用。药物的组合似乎没有损害正常健康的骨髓组织。

“我们相信Chk1抑制剂本身可能并不总是对多发性骨髓瘤有效，因为它们针对的是细胞周期过程，但多发性骨髓瘤细胞通常没有积极的周期，”Grant说。“尽管如此，Chk1抑制剂仍可能在非循环细胞中诱导有限的DNA损伤，这些细胞有其他修复损伤的方法。通过引入MEK1/2抑制剂，我们可能失去了补偿性DNA修复途径，从而使细胞(包括那些没有循环的细胞)除了凋亡外几乎没有其他选择。”

所有细胞都经过一个周期，导致DNA复制和细胞分裂。周期的每个阶段负责不同的生物功能。第一个阶段被称为G0，细胞经过有丝分裂后休息。有丝分裂是细胞周期的最后一个阶段，它将细胞核中的染色体分离为两个子核。G0期和早期G1期的细胞处于再生状态，修复DNA损伤。Chk1抑制剂通过允许细胞非正常进入细胞周期，导致细胞死亡，从而促进DNA损伤。从历史上看，像多发性骨髓瘤细胞这样的休眠细胞对Chk1抑制剂策略的敏感性较低，比如那些结合传统dna损伤化疗的策略。

MEK1 / 2抑制剂干扰称为RAS / RAF / MEK / ERK途径的信号级联。该途径是癌症中最常见的致畸途径之一，由一种细胞蛋白链组成，其用作各种生物过程的开/关开关，介导细胞存活和细胞周期进展等。一种重要的存活机制负责调节称为BIM的促凋亡蛋白。通过抑制RAS / RAF / MEK / ERK途径，MEK1 / 2抑制剂允许BIM在细胞中积聚。这降低了细胞中细胞凋亡的阈值，并且似乎是促进消除的特别有效的“死亡触发器”细胞包含DNA损伤。

“最近已经启动了”一项多机构期II临床试验评估AZD6244的AZD6244，最近已经启动了难治性多发性骨髓瘤的患者。由于该代理已经在临床环境中进行了评估，我们希望这将加速翻译研究过程，我们的研究将提供继承者试验所需的基础，将该代理与AZD7762这样的临床相关的CHK1抑制剂相结合，“格兰特说。

完整的研究手稿可以在网上找到这里。

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