新发现可能导致angelman综合症的治疗

北卡罗来纳大学在教堂山的新研究结果可能有助于为神经源性病症的治疗铺平，经常被误诊为脑瘫或自闭症。

被称为angelman综合征，或者，它最具特色的特征是整个人的生命中的缺席或近似言论。在15,000个活产出生中发生，其他特征包括知识分子和发展延误,严重智力障碍，癫痫，睡眠障碍，运动和平衡失调。患有该综合症的人通常表现出快乐、易激动的行为，经常微笑、大笑和拍手。

由于Ube3a基因的突变或缺失，目前尚无有效的治疗方法染色体15.。由基因产生的UBE3A蛋白是分子途径的关键组分，对所有细胞非常重要，尤其是脑神经元通过帮助他们传递电气或化学信号通过突触传递给其他神经元。

安格尔曼综合征与遗传自母亲的Ube3a基因的突变或缺失有关;因此，母性等位基因。在身体的大多数组织中，母性和父性等位基因都有表达。但是在啮齿动物和人类中，父型Ube3a等位基因是完整的，但是是沉默的，或者是休眠的。

这种等位基因休眠的明显原因是一股核糖核酸被称为反义RNA，这就是这样基因表达让父亲ube3a沉默或关闭。一旦称为基因组的“暗物质”，反义RNA没有功能性基因产物，而是可以通过与其RNA结合来压抑另一个基因的表达。

“我们想确定是否有”唤醒“休眠等位基因和恢复神经元的表达的方式，”神经科学生本杰明D. Philpot，Phd，Cell和副教授分子生理学他是这项研究的三位高级研究员之一，也是北卡罗来纳大学神经科学中心的成员。

在2011年12月21日在线发布的研究报告中自然，UNC科学家的跨学科团队表示，他们已经找到了“唤醒”乌布3A的父等位基因的方法，这可能导致潜在的治疗战略。

“我们已经利用了一个工具，使我们能够区分主动和非活动等位基因，”Philpot说。“该工具是一种改进的鼠标，以便为ube3a基因具有附加到它的荧光'报告器'基因，这告诉您当基因在或何时关闭。当该基因开启时，神经元将荧光，但是当基因脱落时不会不会。“

UNC校园上的其他“工具”来自学习高级作者Bryan L. Roth，MD，博士，迈克尔·妓女杰出教授药理学和翻译蛋白质组学学教授，以及国家精神健康精神侦查计划研究所主任。这些包括通常在主要制药公司中发现的水分的高度自动化机器人：流体处理机器人和自动化高含量成像，将现代细胞生物学的分子工具结合在一起自动化高分辨率显微镜和机器人处理。

使用从国家健康研究所（NIH临床收集）获得的FDA批准的药物库，UNC团队发现了伊替康，一种甲基异构酶（Topo-Eye-Som-Erase）抑制剂，已知在中枢神经系统中活跃 -- 强大的'唤醒'Ube3a。随后，该团队确定了FDA批准的药物拓扑替康和其他几种拓扑异构酶抑制剂，作为可以“唤醒”UBE3A的药物。

“当我们给予拓扑顿州的这些神经元时，他们现在会发光，表明父母的等位基因现在正在开启，”Philpot说。研究人员确定，Topotecan显然通过下调，或减少了ube3a的副副本中的反义RNA来唤醒了休眠Ube3a等位基因。

当拓扑替康被注射给基因工程小鼠时，“它能使神经系统几个区域的父类Ube3a等位基因不沉默，包括大脑和脊髓几个区域的神经元，”作者说。这些发现也适用于伊立替康。

重要的是，来自未沉默的父系Ube3a的蛋白质具有功能性，并且该基因的表达量与“对照”动物的正常母系Ube3a的表达量相当。

该研究的第三次高级协作，神经科学家Mark J，Zylka，PhD，助理博物馆和分子生理学助理教授和UNC神经科学中心和UNC神经科学中心成员表示，该研究是“调节反义RNA的药物的第一个例子，因此调节编码基因的[蛋白质]水平。“

根据菲尔波特的说法，对Ube3a的科学兴趣增加是因为母体15号染色体的某些DNA拷贝或复制与典型的自闭症有关。“如果你的Ube3a太少，你就患有安格曼综合征。如果母亲的等位基因被复制，这可能是自闭症的一个因素。”

Zylka和Philpot警告说，鉴于目前知识的局限性，不要使用拓扑异构酶抑制剂来治疗安格尔曼综合征。

Zylka说:“我们想强调的是，这些化合物还不能用于临床治疗安格尔曼综合征。”“我们不知道脱靶效应可能对基因或基因具有相似的DNA序列。我们需要在进行临床试验前弄清楚最佳的浓度和剂量。我们需要确定哪种药物是最好的。”

对于现在使用这些药物治疗安格尔曼综合征的人来说，如果没有进一步的临床前研究，可能会对健康造成风险，Philpot补充说，“这可能会危及成功地将这些化合物引入临床试验。”

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