调节酶过表达可预防亨廷顿病的神经退行性变

增加一个重要的调节酶的脑水平的治疗可能会减缓表征亨廷顿疾病（HD）和其他神经退行性疾病的脑细胞的损失。在收到预先在线出版物的报告中自然医学美国马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)的一个研究小组报告称，在HD小鼠模型的大脑中，Sirt1 (sirtuins家族中的一种)的表达增加，可以防止神经退行性变。他们还发现了这种保护作用的潜在机制。

“诸如亨廷顿氏症、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等疾病有不同的致病因素，但它们都有共同的主题——如错误折叠蛋白的聚集——和一个统一的终点，即神经元的退行性丧失，”麻省神经退行性疾病研究所(mghm - mind)的Dimitri Krainc医学博士说。该研究的资深作者。“Sirt1的药理靶向可能为HD和更广泛的衰老神经退行性疾病的治疗发展提供机会。”

HD是一种遗传性疾病，由一种叫做杭丁顿蛋白的基因突变引起。异常蛋白质的沉积积聚在大脑，造成破坏脑细胞。HD的症状通常首先出现在中年，并在10- 30年的病程中恶化，导致死亡的各种并发症。Sirt1是参与许多关键功能的蛋白质活性的重要调节因子，包括能量代谢、炎症和应激耐受性。最近的研究表明，它可以预防几种神经退行性疾病的影响。

在实验中小鼠模型研究人员首先发现，敲除大脑中的Sirt1表达会加速HD样病理的出现——比如突变huntingtin的聚集，并增加大脑关键区域的细胞损伤。相反，Sirt1过表达的HD小鼠比Sirt1表达未改变的HD小鼠寿命更长，神经退行性变和杭丁顿蛋白聚集明显更少。细胞实验表明，Sirt1过表达直接保护神经元免受突变huntingtin的毒性作用。

mghm - mind团队还在TORC1中发现了Sirt1活性的新靶点，TORC1是一种已知调节几个重要神经元基因的脑蛋白，并发现突变hunttin的存在干扰了Sirt1和TORC1之间的相互作用，减少了被调节基因的表达。在同一期自然医学美国约翰霍普金斯大学医学院的一个研究小组报告称，Sirt1也有类似的神经保护作用。由Krainc团队成员共同完成的霍普金斯研究表明，在另外两个HD小鼠模型中，突变的huntingtin抑制了Sirt1的活性，导致多个Sirt1靶点的解除。

“神经退行性疾病的治疗剂的发展需要深入了解将潜在的生物学与所产生的神经元功能障碍联系起来的机制，”哈佛医学院神经内科副教授Krainc说。“开发和测试SIRT1激活因素，以防止HD等疾病将需要准确的信息在正常和患病的大脑中的SIRT1活性。我们希望我们的研究能够为该努力提供有价值的数据，这将需要与NIH，与行业和基金会合作如固化亨廷顿的疾病倡议是本研究的支持者之一。“

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