基因鉴定为儿童侵袭性眼肿瘤治疗的新靶点

圣裘德儿童研究院的新发现 - 华盛顿大学儿科癌症基因组项目（PCGP）有助于确定使儿童眼肿瘤视网膜母细胞瘤如此侵略性的机制。该发现解释了为什么肿瘤发展得如此迅速，而其他癌症可能需要数年甚至数十年来形成。

这一发现也让研究人员为罕见的儿童视网膜肿瘤找到了新的治疗靶点和可能的治疗方法。视网膜是位于眼睛后部的感光组织。这项研究发表在1月11日的科学杂志网络版上自然。

研究人员几十年前就知道，一种名为RB1的肿瘤抑制基因的缺失会在胎儿发育期间引发视网膜母细胞瘤。但是其他的步骤涉及到从正常细胞到恶性肿瘤细胞的快速转化就发生在这里癌症是未知的。

这项研究在不改变基因本身组成的情况下，将RB1突变与其他与癌症相关的基因的异常活动联系起来。证据表明，表观遗传因素，包括影响肿瘤细胞中基因如何开启和关闭的可逆化学变化，在RB1突变时发生改变。

“该领域的教条是，一旦RB1发生突变，受影响细胞的基因组变得不稳定，染色体开始断裂和重组，突变迅速发展，这是癌症发展的必要途径，”Michael Dyer博士说。圣犹大发展神经生物学系成员，霍华德休斯医学研究所早期职业科学家。“我们通过儿童癌症基因组计划发现的情况恰恰相反。这些肿瘤很少有突变或染色体重排。”

Dyer是该论文的通讯作者之一。其他两位分别是圣犹大大学科学主任詹姆斯·唐宁医学博士和圣路易斯华盛顿大学基因组研究所主任理查德·威尔逊博士。

全世界每年有超过5000名儿童被发现患视网膜母细胞瘤，其中包括约300名美国儿童。大多数儿童年龄在5岁或更小，有些人被发现时还是婴儿，这使他们成为最年轻的癌症患者。

尽管95%的患者在肿瘤扩散到眼睛以外之前就被发现，但Dyer说，发展中国家的儿童的预后要差得多，因为他们的癌症发现时往往已经到了晚期。对于其中多达一半的患者来说，成视网膜细胞瘤仍然是死刑判决。研究人员正在努力开发保留视力的治疗方法，而不需要放疗或手术摘除眼睛。对于患有双眼肿瘤的儿童来说，成功尤为重要。

对于这项研究，研究人员测序了四个jude患者的完整正常和癌症基因组，视网膜母细胞瘤。人类基因组是组装和维持个人所需的完整指示。

努力，首先是视网膜母细胞瘤的一部分，即2010年的圣裘德和华盛顿大学官员的PCGP的一部分。为期三年的项目旨在完成600名儿童和青少年的正常和肿瘤DNA的全基因组测序最具挑战性的癌症。组织者认为结果将为下一代临床护理提供基础。

测序的视网膜母细胞瘤肿瘤含量约为15倍的突变，而不是到目前为止几乎所有其他癌症中发现的突变。在一个患者的肿瘤中，RB1是唯一的突变。

调查结果促使达尔将全基因组测序结果与额外的试验相结合，这些试验看起来患有肿瘤和正常组织中基因活性模式的差异。特别是，研究人员专注于基因，当突变时，促进癌症发展。“为了我们的惊喜和兴奋，我们发现的是，代替具有遗传突变的癌症基因，它们被视为不同于正常细胞的表观术语，”染料说。

的基因包括Syk，正常血液发育需要，并与其他癌症相关联。靶向Syk蛋白的药物已经在白血病和类风湿性关节炎的成人临床试验中。

SYK在正常的眼睛发育中没有作用。当研究人员在正常和视网膜母细胞瘤组织中检测SYK蛋白水平时，他们发现82例视网膜母细胞瘤组织中SYK蛋白水平较高肿瘤标本和正常组织中缺失。Wilson说:“我们在视网膜母细胞瘤中发现了SYK基因的变化，这可能给癌细胞提供了生长优势，或者提供了有关视网膜母细胞瘤如何启动的其他关键因素。”

当研究人员使用实验药物阻止SYK在实验室或小鼠的眼睛中生长的人视网膜细胞瘤细胞中时，细胞死亡。戴尔表示，现在正在进行重整实验药物之一，一种称为R406的Syk抑制剂，因此可以直接递送到眼睛中。如果成功，预计这些努力将导致I阶段在视网膜母细胞瘤患者中试验。

另一个PCGP研究的结果正在发布自然1月12日版。该研究首次提供了促进急性淋巴细胞白血病(ALL)亚型预后不良的基因改变的细节。研究人员可在PCGP Explore网站上免费获得这两项研究的数据，可在以下网址访问http://explore.pediatriccancergenomeproject.org。

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