炎性介质促进大肠癌的令人窒息的保护性基因
慢性炎症与DNA甲基化,结合这一过程关闭抗癌基因,促进大肠癌的发展,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们报告今天提前在线出版的杂志自然医学。
团队的连接这两个独立的影响最终可能导致更好的联合疗法治疗和预防结肠癌。
在动物实验中,研究人员发现,前列腺素E2,促进炎症的化学,加速发展的结直肠癌通过关闭基因抑制肿瘤和修复受损的DNA。他们还发现,虽然抗炎药物或脱甲基剂减少肿瘤的大小和数量与结直肠癌老鼠,最强大的反应发生在两种药物一起使用。
“我们知道慢性炎症增加患癌症的风险和疾病的进展,”资深作者雷蒙德·迪布瓦说,医学博士博士,院长在MD安德森的执行副总裁。“我们也知道,在人类大肠癌肿瘤抑制基因沉默。然而,没有人让这些分子之间的联系炎症介质和基因表达的变化通过影响或沉默基因DNA甲基化。"
癌症预防潜在的
动物实验中使用两种药物——抗炎剂塞来昔布(商业上称为西乐葆)和脱甲基代理阿扎胞苷(Vidaza)——都是批准供人类使用。
“我们研究的一个潜在的应用程序将是一个临床试验的患者发展中结直肠癌风险极高,比如那些遗传素质,看看这些药物治疗将减少他们的风险,”杜波依斯说。
前列腺素E2和甲基化
前列腺素E2(PGE2)是一种脂质介质在高水平的网站找到炎症免疫细胞聚集的地方。杜布瓦和他的同事们寻找PGE2水平之间的联系和一个类称为DNA甲基转移酶的酶,而附加甲基(一个碳原子和三个氢原子)基因的启动子区域,阻止基因表达。
“我们发现,PGE2的水平与层次的两个甲基转移酶,DNMT1 DNMT3,在人类大肠癌标本,”杜波依斯说。
后续的实验显示PGE2:
- 直接增加都使甲基化酶的水平在三个人类大肠癌细胞株;
- 增加了沉默肿瘤抑制基因的甲基化CNR1和DNA修复基因的管理;
- 也扩大了各种其他DNA修复基因的甲基化,最重要的是沉默CDKN2B和一种DNA错配修复。
- PGE2沉默保护性基因在小鼠体内
- 肿瘤细胞的甲基转移酶基因表达水平;
- 肿瘤抑制基因甲基化的四个,减少相应的信使RNA和蛋白质水平的表达在肿瘤细胞;和
- 大小和数量的癌前息肉。
老鼠阿扎胞苷处理仅减少了60%的肿瘤,与仅用塞来昔布治疗,肿瘤缩小了77%。同时用两种药物治疗肿瘤的数量减少了93%。这三个方案也减少了肿瘤的平均大小;然而,联合治疗导致最大的减少,削减了一半大小的肿瘤。
在人类结肠直肠癌相同的相关性明显
研究人员发现,各种炎症过程中观察到的老鼠——比如促销通过PGE2和另一个炎症代理种能阻碍DNMT3B称为PTGS2 methlytransferases DNMT1和CNR1的甲基化,管理和一种——所有人类大肠癌相关积极,。
“这些老鼠的研究使我们乐观,我们可以推断数据来帮助治疗人类,”杜波依斯说。“改进的理解PGE2的角色在癌症恶化和DNA甲基化的规定可以提供组合疗法治疗靶点的基础组的病人,并防止癌症发生或复发的高危人群。”
