突变的克拉斯旋转发射胰腺癌的分子回路

科学家已经联系了胰腺癌的两种签名特征,鉴定了分子活动的自我延续的“恶性循环”和药物的新潜在目标,以治疗最敏感的癌症形式之一。

该研究在期刊上报道癌细胞由德克萨斯州长安德森癌症中心大学科学家领导,连接了分子点之间的:

  • 突变版的KRAS,一种作为分子开关开关的基因,但在突变时卡在“ON”位置。
  • 蛋白质复合物的活性称为NF-KB,用于控制基因的激活。
“克拉斯在80%至95%的胰腺导管腺癌中突变,并且是所有癌症中最常见的突变,”MD安德森分子和细胞肿瘤部的教授,博士,博士。

每年在美国诊断出约42,000例胰腺导管腺癌。研究人员说明,估计值得不同,但5年的生存率已经是数十年的生存率为1%至3%,诊断后六个月六个月。

白细胞介素-1α是一种新的潜在药物目标

“有许多人试图抑制突变的克拉斯,但这是一个难以捉摸的到目前为止已经蔑视治疗,“乔说。”所以如果我们无法击中KRAS,也许我们可以针对其中一个下游基因。该研究鉴定了一些基因,并表明白细胞介素-1apha(IL-1α)是潜在的治疗目标。“

Chiao及其同事将IL-1α鉴定为前馈循环中的关键球员:

  • 从触发诱导IL-1α表达的链反应的突变激活的KRA开始;
  • 这反过来通过蛋白激酶IKK2 /β激活NF-κB,其阻断NF-κB的抑制剂。
  • 在细胞核中,NF-κB监督基因转录并调节许多炎症促进基因,包括IL-1α。
  • IL-1α和另一种称为P62的蛋白质激活NF-κB,其转弯循环回落通过激活其活化剂来长期循环。
“它是,“乔说。过度活跃的NF-κB燃料通过激活促进炎症的基因,新血管的生长和块编程细胞死亡。

Chiao来自国家癌症研究所的三项研究授予胰腺癌。“我们研究了信号传播途径,试图找出为什么它是如此糟糕的疾病,并找到了针对性治疗的弱点,”他说。

在癌症细胞论文中,作者得出结论:“我们的研究结果表明,负责癌症相关的炎症反应的主要动力和胰腺上皮内肿瘤(癌前病变)和胰腺导管腺癌的发育是突变KRAS-发起的NF组成型活化-κB。“

他们进一步注意到,通过促进炎症,创造新的血管和组织修复,与遗传性胰腺炎中发现的病症类似,胰腺炎的炎症产生炎症,与癌症相关的炎症产生促肿瘤微环境。

KRAS突变,IL-1α,NF-κB与差的生存率一起

该团队分析了鼠标和人肿瘤,并在其胰腺中表达的突变KRAS菌株。在他们发现的一系列实验中:

  • 活性IKK2 /β - 克拉斯突变的小鼠需要NF-κB的活化剂,以发展胰腺癌或癌前军团。
  • 缺失IKK2 /β中断KRAS刺激的炎症和细胞增殖,表明慢性炎症是促进胰腺癌发育的关键因素。
  • 基因表达的微阵列谱表明,具有突变的KRAS和活性IKK2 /β的小鼠中存在几种NF-κB-调节的炎性基因,但仅在具有IKK2 /β的小鼠中发现的较低水平。
  • 在人胰腺肿瘤中,突变的KRAS小鼠中相同炎症基因的高表达与阳性淋巴结状态,高风险,晚期肿瘤阶段和差的存活率相关。
  • NF-κB调节的几种基因的表达从正常胰腺中的低水平进行,癌前病变和肿瘤中的较高水平,包括IL-α。
  • 已知IL-1α是NF-κB的靶标和NF-κB的诱导剂,但其表达以前没有连接到突变的KRAS。该团队发现,当IKK2 /β灭活时,克拉斯的下游目标包括IL-1α。
  • 对14例人胰腺癌肿瘤样品的分析表明,IL-1α的过度表达,KRAS突变的存在和NF-KB的活化是相关的,与存活率不良有关。

  • NF-κB的继续激活及其基因转录活性由IL-1α和P62维持。

进一步探索

新书评论关键信号分子,NF-KB的研究

引文:突变的克拉斯旋转了一个分子回落,发射胰腺癌(2012年1月26日)从//www.puressens.com/news/2012-01-mutated-kras-molecular-loop-pancreatic.html
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