研究发现突变与儿童侵略性脑瘤有关

研究人员在研究一种罕见的、致命的儿童脑干肿瘤时发现，近80%的肿瘤都有以前没有与癌症相关的基因突变。早期证据表明，这种改变在其他侵袭性小儿脑瘤中也起着独特的作用。

圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划(PCGP)的发现为人们对这一问题知之甚少的问题提供了重要的见解肿瘤超过90%的患者在两年内死亡。这种肿瘤，弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)，几乎只在儿童中发现，占儿童肿瘤的10%到15%大脑还有中枢神经系统。

“我们希望识别这些突变将引导我们找到新的选择性治疗靶点，这特别重要，因为这种肿瘤不能通过手术治疗，而且仍然缺乏有效的治疗方法，”Suzanne Baker博士说，圣犹大神经生物学和脑肿瘤项目的联合领导者，圣犹大发育神经生物学部门的成员。她是该科学杂志1月29日在线版上发表的这项研究的通讯作者自然遗传学。

DIPG是一种侵袭性极强的肿瘤，发生于脑干它位于颅骨的底部，控制着呼吸和心率等重要功能。DIPG不能通过手术治愈，只能通过非侵入性成像进行准确诊断。因此，DIPG在美国很少进行活检，对它的了解也很少。

当正常的基因活动被破坏时，癌症就会发生，导致细胞不受控制地生长和扩散，从而使癌症变得如此致命。在这项研究中，研究人员发现78%的DIPG肿瘤有两个基因中的一个发生了改变，这两个基因携带着制造蛋白质的指令，这些蛋白质在细胞内包装DNA中起着类似的作用。两者都属于组蛋白H3家族。DNA必须包裹在组蛋白周围，这样它才足够紧密，可以进入细胞核。组蛋白对DNA的包装影响基因的开启或关闭，以及DNA突变的修复和DNA的稳定性。任何这些过程的中断都可能导致癌症。

研究人员表示，这种突变似乎是侵袭性儿童脑瘤所特有的。

“令人惊讶的是，这种特殊的肿瘤类型似乎具有分子上的‘确凿证据’特征，而这些突变是快速增长的儿童脑部癌症特有的，”Richard K. Wilson博士说。他是圣路易斯华盛顿大学医学院基因组研究所的主任，也是这项研究的通讯作者之一。“这正是人们在研究癌症患者的基因组时希望发现的结果。”

这些结果是PCGP的最新成果。PCGP是一项为期三年的雄心勃勃的研究，旨在对600名患有儿童癌症的儿童进行完整的正常和癌症基因组测序。人类基因组包含了组装和维持人类生命所需的一整套指令。其目标是找出癌症发展、扩散和死亡的原因。研究人员认为，这些发现将为诊断、治疗或预防这种疾病的新工具提供基础。

在这项研究中，研究人员对7名DIPG患者的正常和癌症基因组进行了完全测序。贝克说:“我们在这7名患者的癌症基因组中发现了如此高的频率的突变，因此我们立即在更大的一组dipg中检查了同样的变化。”当研究人员对另外43个dipg中产生组蛋白H3蛋白密切相关变异的16个相关基因进行测序时，他们发现许多肿瘤中只有其中两个基因存在相同的错误。

在这项研究中包含的50个DIPG肿瘤中，60%的肿瘤在H3F3A基因的组成上有单一的改变。当突变基因被翻译成蛋白质时，点突变导致该组蛋白H3变体中第27个氨基酸赖氨酸被蛋氨酸取代。另外18%的DIPG患者在另一种不同的基因HIST1H3B中也存在同样的错误。

研究人员目前正在研究H3F3A和HIST1H3B的突变是如何影响细胞功能并导致癌症的。早期的研究提供了一些线索。贝克说，发生突变的赖氨酸通常是酶的目标，这些酶将其他分子附着在组蛋白H3上，影响它如何与其他调节基因表达的蛋白质相互作用。靶向组蛋白H3的酶的突变已经在其他癌症中被发现，但这是第一份显示组蛋白在癌症中发生特定改变的报告。

H3F3A和HIST1H3B在其他发生在脑干外的侵略性儿童脑肿瘤，胶质母细胞瘤中也发生了突变。在这项研究中包含的36个这样的肿瘤中，36%的肿瘤携带三种不同的基因点突变之一。这些变化还包括dipg中没有发现的H3F3A组成的另一个单一变化。

组蛋白H3的基因然而，在这项研究中研究人员检查的其他252个儿童肿瘤中，没有任何一个发生突变。该名单包括脑部肿瘤被称为低级别神经胶质瘤，成神经管细胞瘤和室管膜瘤加上其他大脑和神经系统外的癌症。H3变化尚未在任何其他癌症中报道，包括成人胶质母细胞瘤。贝克说:“这表明，这些特定的突变具有非常重要的选择性优势，尤其是在发育中的脑干和发育中的大脑中，这导致了儿童中严重的恶性脑瘤，但在成人中没有。”

贝克说:“如果没有儿科癌症基因组计划所采取的不带偏见的方法，这一发现是不可能的。”“突变在其他肿瘤中没有报道，所以我们不会在dipg中寻找它们。然而，这些改变显然在产生这种特殊肿瘤方面发挥了重要作用。”

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