科学家发现分子开关使黑色素瘤抵抗治疗

美国国家癌症研究所(NCI)估计，每51名男性和女性中就有1人在其一生的某个阶段被诊断为黑色素瘤——最致命的皮肤癌。由Sanford-Burnham医学研究所(Sanford-Burnham)的Ze'ev Ronai博士领导的一个研究小组ob欧宝直播nba正在努力解开这种疾病发展和进展的分子机制，希望改进预防和治疗策略。为此，罗奈的实验室一直在研究一种名为激活转录因子2 (ATF2)的蛋白质，它与黑色素瘤的不良预后有关。

ATF2是一种双面蛋白黑素瘤细胞，它是致癌的，或者说是致癌的，而在非恶性类型的皮肤癌中，它是一种肿瘤抑制因子。在2月3日发表于该杂志的一篇论文中细胞研究小组发现了一个控制ATF2双重功能的分子开关。这个开关是由蛋白激酶Cε (PKCε)控制的，它可以抑制ATF2的肿瘤抑制活性，使细胞对化疗敏感;相反，ATF2的肿瘤促进活性增强。该团队还发现，黑色素瘤中PKCε的高水平与预后不良有关。

“PKCε是黑色素瘤‘致癌上瘾’背后的罪魁祸首，”罗奈说，他是桑福德-伯纳姆nci指定的癌症中心的副主任，也是这项研究的资深作者。“ATF2通常是个‘好人’。但当pkc ε含量过高时——就像恶性黑色素瘤那样——atf2就会成为致癌基因，促进肿瘤的发展。”

在这项研究中，Ronai和首席作者Eric Lau博士(他实验室的博士后研究员)发现，PKCε的恶性威力在于它能够指导ATF2在细胞内的位置和活动。在一个正常的细胞中，PKCε修饰ATF2，使其保持在细胞核中，在那里它可以开启或关闭基因，并帮助修复受损的DNA。当细胞暴露于毒性或压力(例如辐射)时，PKCε就会后退，ATF2就能离开细胞核进入线粒体，线粒体是细胞中产生能量并帮助控制细胞生死的部分。当它到达那里时，ATF2帮助细胞进入死亡过程，这是细胞用来防止经常使细胞癌变的错误的一种保护措施。

在黑色素瘤中，PKCε水平异常高，而更多的PKCε意味着更多的ATF2卡在细胞核中，在那里它不能帮助细胞死亡。相反，在细胞核中，ATF2促进细胞存活，从而促进肿瘤的发展。

“我们发现原发性肿瘤中PKCε水平高的黑色素瘤患者更有可能经历更短的生存时间，”Lau说。“这一发现与早期对人类黑色素瘤的分析一致，该分析显示，ATF2核含量增加与不良临床结果之间存在类似的相关性。”

罗奈实验室与桑福德-伯纳姆的康拉德·普雷比化学基因组学中心合作，目前正在寻找能帮助从PKCε中释放ATF2的小分子，从而在需要时恢复ATF2促进细胞死亡的能力。因为这种方法可以有效地杀死黑色素瘤细胞它有望为黑色素瘤和其他PKCε水平高的肿瘤提供新的治疗选择。

“这项工作很有可能将基础的实验室发现转化为黑色素瘤治疗，”桑福德-伯纳姆的药物研发副总裁迈克尔·杰克逊博士说。“我们很高兴开始筛选过程，以确定一类新的癌症治疗药物。”

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