一项新的研究解释了长寿药物雷帕霉素的双重性

宾夕法尼亚大学和麻省理工学院领导的一个研究小组解释了雷帕霉素这种延长小鼠寿命的药物是如何导致胰岛素抵抗的。研究人员在动物模型中表明，他们可以从原则上分离这些效应，这些效应分别依赖于抑制两种蛋白质复合物mTORC1和mTORC2。

这项研究表明，特异性抑制mTORC1的分子可以对抗与年龄有关的疾病，而不会产生胰岛素抵抗副作用，而胰岛素抵抗副作用会使人容易患糖尿病。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生理学助理教授、资深作者约瑟夫·a·鲍尔(Joseph A. Baur)博士以及怀特海德生物医学研究所和麻省理工学院博德研究所的同事在本周出版的《科学》杂志上描述了他们的工作ob欧宝直播nba科学。鲍尔也是宾夕法尼亚大学糖尿病、肥胖和新陈代谢研究所的成员。

“希望在未来，我们将能够开发针对mTORC1的分子，分离出有益效果雷帕霉素对衰老和疾病，留在后面胰岛素抵抗副作用，“牛尔说。

“我们的结果表明，减少的MTORC1信令足以延长寿命，MTORC2信号传导对新陈代谢具有深远的影响，”BAUR实验室的博士后的博士学位博士学位。“我们的研究结果表明，MTORC2可能是发病机制中的重要球员2型糖尿病和代谢综合征。"

一种化合物，许多效果

雷帕霉素延伸酵母，苍蝇和小鼠的寿命，也是一种免疫抑制药物器官移植还有一种抗癌药物。它最初是作为一种副产品含有链霉素湿镜，一种在土壤样品中发现的细菌复活节岛，一个也被称为rapa nui的岛屿，因此名称。雷帕霉素最初是作为抗真菌剂的开发，但是当发现具有免疫抑制性质时，使用这种使用被遗弃。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR复合物是调节细胞生长、运动和生存以及蛋白质合成和转录的蛋白质。具体来说，有两个mTOR复合体和一个mTOR蛋白。mTOR蛋白是两种复合物(mTORC1和mTORC2)的核心，它们的行为因其相关蛋白的不同而不同。一种或两种mTOR复合物可能在某些癌症中被不适当地激活，而双特异性抑制剂正在被开发作为化疗药物。

研究人员提出了几个理论，解释了接受雷帕霉素的患者更容易发生葡萄糖不耐受，这可能导致糖尿病。尽管延长了寿命，但催乳素含有雷帕霉素的慢性治疗损害葡萄糖代谢和胰岛素中胰岛素的正确功能。研究小组证明雷帕霉素破坏小鼠中的MTORC2，并且MTORC2是胰岛素介导的肝脏代谢抑制肝脏的抑制。

另一方面，他们还证明，降低mTORC1信号通路足以延长寿命，而不受糖代谢变化的影响。他们使用了一种mTORC1活性降低的小鼠品系，并发现了这一点寿命延长了14％，但动物具有正常的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。

“除了开发更具体的mTORC1抑制剂外，我们仍然对理解为什么mTORC1抑制剂能首先延长寿命非常感兴趣，”Baur解释说。“我们目前正在研究mTORC1和其他影响寿命的途径之间的相互作用，以及它对自由基生成和蛋白质质量控制等方面的影响。”

麻省理工学院的同事科学本论文为共同第一作者Dudley W. Lamming博士，和共同高级作者David M. Sabatini博士，医学博士，Whitehead研究所成员，霍华德休斯医学研究所研究员，麻省理工学院生物学教授。这项研究是由美国老化研究联合会、国家癌症研究所和宾厄姆信托基金通过宾州老化研究所资助的。

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