科学家揭示黑素瘤耐药性的机制

癌症很难杀死，并且有很多方法可以逃避肿瘤医学家使用的药物来试图消除它。

现在，UCLA的jonsson全面研究人员癌症中心发现了如何先进的形式黑色瘤绕过了一种抑制剂，Zelboraf，它的目标是变异人BRAF.基因。

通过检查黑色素瘤的部分基因组编码蛋白质的外显子组，琼森癌症中心的科学家们发现在一些braf突变的患者中转移性黑色素瘤当癌症对BRAF抑制剂产生耐药性时，驱动癌症的突变BRAF基因会被放大。很简单，通过增加突变BRAF基因的拷贝，黑素瘤试图过度产生药物靶蛋白数量超过了抑制剂。这些发现可能会导致预防或治疗耐药黑色素瘤的替代方法。

“理解和解决癌症如何围绕着目标药物的问题是现代癌症医学中最高优先事项之一。在这项研究中，我们发现在一些患者中，癌症只是使突变的BRAF基因成为更多的目标，使药物剂量变得太弱，无法对抗癌症，“学习高级作者Roger Lo博士，皮肤病学和分子助理教授医学药理学和琼森癌症中心的科学家。“如果你认为突变是一只右手，BRAF抑制剂是一只左手，两种方法都是有效的，显然有一个最佳的方法来确保突变基因被完全抑制。”在这里，我们得到更多的药物靶点，这和降低药物水平的效果是一样的。”

为期一年的研究于2012年3月6日公布，在同行评审期刊上自然通信。

大约50％的转移性黑素瘤患者或每年4,000人，具有BRAF突变，可以用Zelboraf治疗，每天服用两粒药。Zelboraf被美国批准的批准食品和药物管理局罗说，用于2011年8月的转移性黑素瘤.LO说，许多其他常见的人类癌症，包括结肠，甲状腺和肺，也涉及Braf-突变的子集。

肿瘤学家不能给这些患者提供更多的Zelboraf，以对抗增加的BRAF基因数量，因为FDA批准的剂量是最大耐受剂量，LO表示。然而，Zelboraf可能具有转移黑色素瘤中其他细胞信号传导途径的抑制剂，以试图阻止患者抗性。

LO和他的团队检查了20名患者的样品，以Zelboraf和癌症在患者患者的患者治疗之前服用正常组织，肿瘤组织，但随后发生耐药。使用高通量DNA测序技术，科学家们检查了整个癌症exome，看看可能指向耐药机制的发生变化。罗发现，20名患者中的五种患者增加了突变的BRAF基因的副本。从黑素瘤患者开发的细胞系也显示出扩增基因下游的途径，其可以被抑制剂阻塞以抵抗抗性。

Lo说:“这是第一次，我们能够在实际的患者组织样本中看到癌症是如何通过改变目标绕过这种药物的。”“看来药物的目标不仅是突变和超激活的，而且在某些临床复发情况下也会大量过度生产。“

Lo说，有一种实验性药物也可以抑制突变的BRAF，这种药物可能对这种形式的黑色素瘤有效，但不会产生严重的副作用。在这种情况下，一旦在临床中遇到BRAF扩增导致的复发，肿瘤学家可能有增加药物剂量的空间。

科学家迄今为止发现了五种子女瘤患者BRAF抑制剂抗性的五种机制，占患者的约60％。但是，30％至40％病人通过尚未覆盖的机制复发。

展望未来，LO和他的团队将寻求发现在治疗后复发的每个患者中发生的事情，因此可以开发新的组合药物策略来帮助他们。“如果我们知道每次复发发生的事情，我们都可以有一个计划，这将有助于我们避免或克服抵抗力，”他说。每年在美国每年诊断大约70,000例黑色瘤病例。其中8,000人会死于这种疾病。

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