晚期胰腺肿瘤依赖持续的癌基因活性

丹娜-法伯癌症研究所的研究人员已经证明，如果没有一种突变癌基因的持续表达，晚期小鼠胰腺癌就无法存活，这种突变癌基因可以“重组”关键代谢途径，为癌细胞提供燃料。

该研究结果发表在4月27日出版的杂志上细胞的研究表明，其中一些已经发生了变化代谢途径可能是未来治疗致命疾病的药物的潜在靶点癌症．

研究人员报告说，当他们实验性地关闭Kras的表达时致癌基因在小鼠,胰腺肿瘤迅速缩小，在某些情况下，没有留下明显的癌症迹象。他们说，这一结果提供了证据，证明晚期胰腺癌对Kras癌基因的持续生长“上瘾”。

“这个实验让我们证明了胰腺癌在其原生环境中依赖于持续的致癌Kras表达来维持肿瘤的维持，”Alec Kimmelman医学博士说，他和Ronald DePinho医学博士是该报告的共同通讯作者，曾在Dana-Farber工作，现在在休斯顿的M.D. Anderson癌症中心工作。

Kimmelman说，他们还发现致癌Kras“基本上是通过调节关键代谢酶的表达来重新编程细胞的葡萄糖代谢，其中一些可能提供新的治疗靶点。”如果是这样的话，那么攻击这些途径可能比试图直接阻断KRAS更可行，因为KRAS已被证明是令人沮丧的难以打击设计师药物．

估计是胰脏导管腺癌2012年，美国将有超过4.3万人被诊断出患有糖尿病美国癌症协会超过37300人将死于这种疾病，而这种疾病的5年生存率仅为5%。

众所周知，Kras癌基因是胰腺癌的重要驱动因子，释放癌细胞的混乱增殖，但是否如此仍是一个关键问题癌症细胞在胰腺中自发发育的细胞需要Kras才能存活。

为了阐明这一点，Kimmelman和他的同事们创造了一个基因工程小鼠模型，在这个模型中，胰腺中的突变Kras基因可以通过饮食操纵随意打开或关闭。此外，肿瘤抑制基因p53被“敲除”，以模拟胰腺癌中p53的缺失。

接下来，科学家们从一些啮齿类动物的饲料中去除抗生素，使Kras致癌基因失活。扫描和组织学检查显示，肿瘤在两三天内开始缩小，一周后平均缩小50%。PET扫描显示，剩余的肿瘤不再消耗葡萄糖，这意味着它们处于不活跃状态。此外，Kras癌基因引起的肿瘤组织环境恶性变化被逆转。

在与Beth Israel Deaconess医疗中心Lewis Cantley博士的实验室合作中，研究人员确定了Kras癌基因活性如何使肿瘤存活和生长。“我们发现克拉斯在监管葡萄糖代谢在胰腺癌方面，”Kimmelman说。

研究人员表明，调节细胞中多种基因活性的致癌基因“重新编程”了参与利用和处理葡萄糖的基因通路，葡萄糖是细胞的燃料。例如，实验显示Kras活性将葡萄糖构建块分流到一个称为非氧化磷酸戊糖通路(PPP)的途径——这是一个之前未知的联系。重要的是，抑制这些关键代谢酶Kras的调控导致肿瘤生长明显受损。

“这些结果表明，通过抑制其中一些酶来攻击肿瘤是可能的，”Kimmelman解释道，但他也提醒说，能否在不对身体产生不良影响的情况下降低这些酶还有待观察。

尽管如此，这项研究可能最终产生治疗各种癌症的新途径，这些癌症是由难以靶向的Kras致癌基因驱动的。

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