“制药”蛋白质复合体确认为急性髓系白血病的治疗目标

冷泉港实验室的科学家们发现了一种候选药物靶标治疗急性髓系白血病(AML),白细胞癌症遍布失控的骨髓。助理教授领导的团队,克里斯•Vakoc医学博士博士,表明阻断蛋白PRC2停止这种不受控制的扩散与AML小鼠的骨髓中。

PRC2 Polycomb的简称镇压复杂的2,是染色质的监管机构——的一种蛋白质,改变基因表达的方式。PRC2通过化学修饰组蛋白,蛋白质将密切与细胞中的DNA调节它的功能。团队发现,阻断PRC2导致一个强大的抗肿瘤途径的激活,可以防止AML。“我们的结果强调,针对染色质监管机构是一种有效的手段苏醒growth-halting机制,潜伏在大多数肿瘤细胞,”Vakoc说。这项研究发表在网上致癌基因4月2日。

AML不仅是由变化引起的基因组表观基因组,可以比作一个包含可逆化学说明书或可重写光盘说明细胞的基因表达。“如果你认为基因组的硬的东西,当时的表观基因组可以被重新“Vakoc解释道。越来越多的证据表明,AML可以从失调出现染色质的表观遗传机制控制。

使用一种核糖核酸干扰(RNAi)屏幕的小发夹型RNA被用来系统地关掉所有已知染色质监管者,Vakoc的团队,合作的实验室3兼职教授斯科特•劳博士,寻找抑制白血病细胞的生长的迹象但不正常的细胞。这个团队之前的使用这种方法叫Brd4发现了一个强大的目标,目前的药物制药的发展。大部分学院开创了RNAi技术筛选3 Gregory Hannon实验室的博士。

“在我们新的屏幕,PRC2是为数不多的染色质监管机构所需的癌细胞,但对正常的血细胞,可有可无的“团队成员埃里克•王说。阻塞PRC2导致增长逮捕白血病细胞和他们的区别,失去自我更新的能力。

虽然屏幕上也发现了其他潜在的药物靶点进行体外时,即在实验室里,在细胞生长,PRC2是为数不多的抑制了白血病的发展的目标细胞的骨髓老鼠与积极的AML形式。“这些先进的小鼠模型,由前3博士后研究员约翰Zuber在斯科特•劳的实验室给我们区分成功目标的能力,只有在塑料碗和那些工作中有效的动物,“Vakoc说。缺乏这样的临床前评价和验证是很多药物试验失败的原因之一。癌症的老鼠模型作为临床前试验台的使用,在最近的研究中,所述是3的基石的癌症治疗计划,指导药物开发的优先级药物靶点确定RNAi屏幕。

“我们发现针对PRC2复杂允许复活Ink4 / Arf基因控制一个强大有效的肿瘤抑制通路在AML变得沉默。这提供了一个清晰的染色质监管机构作为一个理由药物的目标在这种疾病史研究生俊威说,他做这些实验。

致癌癌基因和肿瘤抑制基因,在AML经常丢失或灭活,经常和小分子抑制剂具有挑战性的目标。“表观遗传PRC2等监管机构,另一方面,被认为是制药和因此是好代理的目标,“Vakoc解释道。“针对Brd4,例如,是一个伟大的方式来关掉Myc癌基因。这项研究显示,针对PRC2是一个伟大的方式切换Ink4 / Arf肿瘤抑制。”

PRC2在于其同一性的druggability赖氨酸甲基转移酶,一种蛋白质在其结构与深油腻的口袋,可小分子药物可以阻止其活动。赖氨酸甲基转移酶抑制剂已经被许多制药公司作为候选抗癌药物开发。