KRAS基因突变和扩增状态影响抗叶酸治疗的敏感性
根据在此处举行的临床前研究的更新结果，在治疗之前测试患有非小细胞肺癌的非小细胞肺癌患者，可有助于预测与防雾治疗的响应。3月31日 - 4月4日。
病人，尤其是那些肺癌根据Quintiles高级副总裁兼肿瘤学转化研究和开发首席科学官Sarah Bacus博士的说法，KRAS基因突变的患者预后更差，对靶向治疗的反应也不好。研究结果表明，尽管这些突变与靶向治疗的不良反应有关，但只要突变基因的数量不被放大，它们可以预测抗叶酸治疗的反应。
她和她的同事们评估了抗叶酸药物与KRAS突变和扩增之间的关系，该基因有过多的副本。
研究的初步结果已于11月在AACR-NCI-EORTC国际会议上提出:分子靶点和癌症治疗。研究人员使用抗叶酸甲氨蝶呤或培美曲塞治疗人类非小细胞肺癌细胞系(KRAS野生型、KRAS突变非扩增型和KRAS突变扩增型)。
在肺癌中，kras突变肿瘤需要叶酸途径，这与癌症的生长有关。用抗叶酸剂治疗培美曲塞导致了krs突变肺癌患者的显著反应。KRAS-wild型患者反应较差。研究人员在kras突变的肺癌细胞系中也发现了类似的趋势。当KRAS突变的细胞系被剥夺了该通路的通路时，它们就无法生长。然而，如果KRAS突变基因的拷贝数被扩增，或者KRAS是野生型，则没有这种反应。
“KRAS突变在胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、子宫内膜癌和胆道癌中最常见，因此，抗叶酸可以单独或与其他化疗药物(如dna损伤剂)联合治疗这些癌症，”Bacus说。
她建议，在开抗叶酸药之前，无论是肺癌还是其他KRAS突变普遍的癌症，医生都应该检测KRAS突变和扩增，因为研究结果表明，只有KRAS基因发生突变而没有扩增时，患者才可能有良好的反应。
进一步探索
摘要
Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源(KRAS)基因的体细胞遗传突变与非小细胞肺癌(NSCLC)的不良预后和对各种靶向治疗的耐药性有关。针对携带这些突变的肿瘤的治疗策略代表着尚未满足的医疗需求。在本研究中，我们研究了NSCLC抗叶酸敏感性与KRAS突变/扩增状态之间的关系。
用甲氨蝶呤(MTX)或培美曲塞(PEM)处理人NSCLC细胞系(KRAS野生型、KRAS突变未扩增和KRAS突变扩增)，并检测其增殖情况。在这些研究中，KRASwt(野生型)和KRASmut(突变型)扩增细胞显示了对MTX处理的抗性(IC50 >10μM)。相比之下，MTX处理抑制了所有未扩增的KRASmut细胞系的生长(IC50 <100nM)。本研究对PEM也观察到类似的效果。对NCI发育治疗计划药物筛选数据库中KRAS突变状态和药物疗效之间关系的询问也显示了MTX和其他抗叶酸药物在其他NSCLC细胞系中也有类似的趋势。qPCR分析表明，抗叶酸处理KRASwt和KRASmut细胞中KRAS基因表达显著下调。然而，抗叶酸处理后的KRASmut扩增细胞对KRAS基因表达的影响较小。KRASmut细胞与抗叶酸和次黄嘌呤/胸腺嘧啶(补偿叶酸途径的抑制)共同处理可以抑制KRAS基因表达的下调，并挽救KRASmut细胞。抗叶酸处理后细胞中miRNA表达的qPCR阵列分析显示，与未处理的对照组相比，抗叶酸处理后细胞中特异性miRNA的表达增加，包括miR-181c。转染miR-181c mimic可导致细胞中KRAS基因表达下调。 Furthermore, antagomirs targeting miR-181c partially inhibited the downregulation of KRAS by antifolates. Importantly, we present clinical data describing rapid and durable radiographic responses in KRAS mutant NSCLC cancer patients.
总的来说，这些研究鉴定了克拉瑞特非AMP NSCLC细胞系中对抗糖酸盐的更高敏感性。防雾治疗减少KRASWT和KRASMUT中的KRAS基因表达，但在克拉米抑制细胞中不这样做。我们提出由于其对该存活途径的依赖性，克拉斯基因表达减少对克拉姆乳酪细胞有害。我们还提出了KRAS基因表达的降低与靶向KRA基因表达的胁迫（叶酸抑制）诱导的miRNA表达机械地连接。总体而言，防雾代表了靶向KRA的新方法，因此应该进一步研究以用于NSCLC的这种亚型。随着临床证据出现，应在防冻处理之前纳入KRAS突变和扩增状态。
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