衰老的正常细胞如何促进肿瘤生长和转移

人们早就知道癌症是一种衰老疾病，但两者之间的分子联系仍然难以捉摸。

现在，杰斐逊的Kimmel癌症中心(KCC)的研究人员已经证明，肿瘤周围正常细胞的衰老(失去分裂能力的衰老细胞)和自噬(自食或自同类相食)本质上是一枚硬币的两面，就像“食物”一样提供燃料癌细胞生长和转移。

Michael P. Lisanti，医学博士，教授和干细胞生物学托马斯·杰斐逊大学杰斐逊医学院的再生医学和KCC的成员，他的团队之前发现了这一点癌症细胞诱导氧化应激反应(自噬)附近的细胞的肿瘤微环境养活自己，成长。

在这项研究中，衰老细胞似乎具有这些自噬性癌症相关成纤维细胞的许多特征，并且是相同生理过程的一部分。换句话说，正在衰老或“衰老”的正常邻近细胞正在直接制造食物来“喂养”癌症。衰老实际上加速了癌细胞的生长。

由于衰老被认为是生物衰老的反映，这项自噬诱导衰老的研究可能解释了其中的原因癌症发病率会随着年龄的增长呈指数增长肥沃的土壤以支持“需要”癌细胞的合成代谢生长。

该研究结果发表在6月15日的《美国医学杂志》上细胞周期．

“这项研究结合了衰老和癌症这两种范式，它还引入了细胞代谢利桑蒂博士说。“我们为‘双室肿瘤代谢’在驾驶中的重要性提供了遗传支持肿瘤的生长转移是通过一个非常简单的能量转移机制进行的。衰老和自噬代谢支持肿瘤生长和转移。”

简单地说，衰老是驱动新陈代谢的引擎肿瘤生长．

为了测试这一联系，研究人员开发了一种遗传上易于处理的模型系统，以直接研究自噬在肿瘤生长和转移中的区室特异性作用。首先，他们将端粒酶永生化的人类成纤维细胞转染自噬基因。

接下来，他们验证了这些成纤维细胞表现出有丝分裂、线粒体功能障碍和向有氧糖酵解的转变的特征，乳酸和酮的产生增加，模仿癌症相关成纤维细胞的行为。他们观察到，当自噬衰老成纤维细胞与人类乳腺癌细胞共同注射时，其促进转移的程度超过10倍。

因此，转移可能最终由肿瘤微环境中的衰老细胞决定，而不是由癌细胞本身决定。这一发现完全改变了我们对癌症的看法。

这一观察结果直接对长期以来认为癌症是一种细胞自主遗传疾病的观点提出了质疑。相反，癌症似乎是一种宿主衰老的疾病，它促进了肿瘤的生长和转移，从而决定了临床结果。正常老化的宿主细胞实际上是开启有效抗癌疗法的关键。

在研究中，自噬成纤维细胞也表现出衰老的特征。更重要的是，衰老细胞转向有氧糖酵解，主要局限于肿瘤间质室。

自噬作用也明显是隔间特异性的，因为研究人员表明，人乳腺癌细胞的自噬诱导导致肿瘤生长减少。因此，选择性诱导癌细胞自噬是预防肿瘤生长和转移的一个新的治疗靶点。在这种策略中，癌细胞实际上会吃掉自己，逆转肿瘤的生长和转移。

为了阻止肿瘤的生长和转移，研究人员需要在衰老细胞到达癌细胞之前，通过靶向肿瘤微环境中的自噬和衰老，“切断衰老细胞提供的燃料供应”。

研究人员表示，这些发现是一种范式转变，将为抗癌药物开发开创一个全新的时代。这种靶向“自噬-衰老转变”的方法可能对预防肿瘤生长和转移、有效克服癌细胞耐药具有重要意义。

“快速增殖的癌细胞在能量上依赖于老化的宿主肿瘤基质，”利桑提博士说。“因此，去除或靶向老化的肿瘤间质将阻止肿瘤的生长和转移。因此，衰老间质是预防癌症的一个新的有吸引力的代谢或治疗靶点。”

这项研究的一个明显的副产品还将是开发新的抗衰老药物，以有效地对抗、阻止或逆转衰老，从而预防一系列人类疾病，特别是癌症。