研究发现与乳腺癌化疗耐药性相关的基因

范德比尔特-英格拉姆癌症中心(VICC)的研究人员发现了一种基因表达模式，这可能解释了为什么术前化疗对某些肿瘤无效，并为患有特定亚型乳腺癌的患者提出了新的治疗方案。

该研究的主要作者贾斯汀·巴尔科，药学博士。发表于2012年6月10日自然医学在印刷出版之前。Balko是Carlos L. Arteaga实验室的博士后研究员，医学博士，临床研究副主任和主任乳腺癌他领导了这项研究。

大约30%乳腺癌患者在手术前使用化疗缩小肿瘤时，有病理完全反应。然而，许多患者术后仍有残留的乳腺癌新辅助化疗(NAC)完成。这些病人有更高的风险癌症的复发和死亡。

研究人员怀疑新辅助化疗后的肿瘤图谱可以识别与这种治疗形式的耐药性相关的基因。他们研究了NAC四个月后手术中获得的49个乳腺肿瘤的基因表达模式。

他们鉴定并分析了与高级别化疗耐药肿瘤相关的特定基因组，将244个独特的基因标记为CLUSTER签名，并将这组基因与之前确定的基因签名结合起来，以寻找独特的行为模式。

研究者发现低浓度双特异性蛋白磷酸酶DUSP4与新辅助化疗后肿瘤细胞的快速生长密切相关。低DUSP4还与一种称为基底样乳腺癌(BLBC)的乳腺癌相关。DUSP4启动子甲基化和基因表达模式相对于其他乳腺癌亚型，在BLBC中Ras-ERK通路激活也更高。

当DUSP4存在时，化疗是有效的癌症细胞，而当实验删除DUSP4时，对化疗的反应要低得多。

“这些数据表明，低DUSP4表达的细胞在NAC中富集，而低DUSP4表达的细胞在残留切除中富集乳腺肿瘤是耐药性的潜在生物标志物，也是肿瘤复发的高可能性，”Balko说。

该小组还假设DUSP4可能是对抑制MEK激酶药物反应的潜在生物标志物。他们在小鼠体内建立了dusp4缺陷肿瘤，将治疗与化疗药物多西紫杉醇(docetaxel)进行了比较，分别使用和不使用MEK抑制剂selumetinib。这项研究表明，在消除小鼠肿瘤方面，联合用药比单独使用多西紫杉醇更有效。

Balko说:“这些数据支持探索性临床试验，在dusp缺乏的基底样乳腺癌患者中联合化疗和MEK抑制剂。”

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