维生素D受体基因的遗传标记与增加胰腺癌生存率相关
胰腺癌患者遗传标记与受体表达增加的维生素D的表达较高，总体存活率较高，根据美国癌症研究的胰腺癌协会：进步和挑战会议在6月18日至21日举行的调查结果。
“基于这些发现,我们应该调整我们的注意力集中在胰腺癌中维生素D的作用途径,因为它可能影响患者的生存,“费德里科•Innocenti说,医学博士,博士,副教授药房的北卡罗莱纳大学教堂山分校Eshelman药学院。
在之前的一项研究中，Innocenti和他的同事前瞻性地收集了365名患者的DNA，这些患者参加了CALGB 80303随机III期临床试验，试验两种治疗晚期胰腺癌的方法。利用这些基因进行了全基因组关联研究(GWAS)DNA样本鉴定称为与更好或更差的患者结果相关的单核苷酸多态性（SNP）的遗传变化。在新的研究中，测试了300个SNP与在Mayo诊所治疗的晚期胰腺癌中的408名欧洲下降患者的整体存活中，测试了300个SNP。
在CALGB 80303临床试验中，在梅奥诊所治疗的患者的总生存期中有一个SNP基因编码对于维生素D受体。在VDR基因中称为RS2853564的这种SNP与更好的整体存活相关。
VDR患者患有两份拷贝的患者，梅奥诊所集团的总体生存率为10.5个月，CALGB 80303研究中的8.9个月。患有一份拷贝的患者在Caro诊所组中的8.34个月内生存率为8.34个月，CalgB 80303学习中的5.9个月。没有变异等位基因拷贝的患者在66个月内具有6.6个月的中位数生存梅奥诊所小组和4.7个月在CalGB 80303学习中。
虽然Innocenti没有看到这项研究有任何直接的临床意义，但他相信它提供了更多关于维生素D生物学和胰腺癌之间联系的信息。
抽象的
维生素D受体（VDR）基因多态性在胰腺癌中整体存活的作用：基因组 - 全基因协会和功能机械研究。Federico Innocenti1，Alan P.Venock2，Howard L.Mcleod1，Yusuke Nakamura3，Mark J. Ratain4，Gloria M.Petersen5，William R. Bamlet5，Robert R.Chwilliams5，Kouros Owzar6，Dylan M. Glubb1，Chen Jiang6，Nancy J.Cox4，Michiaki Kubo3，Hitoshi Zembutsu3，塔斯基Mushiroda3，Hedy L. Kindle4。北卡罗来纳州北卡罗来纳州的1多个大学，旧金山，旧金山，加利福尼亚州的加利福尼亚州，3Riken，横滨，日本，芝加哥，芝加哥，伊利诺伊州的4个，罗切斯特，Mn，6码克大学医学中心，达勒姆，尼泊尔州芝加哥。
背景:全基因组关联研究(GWAS)旨在为癌症病理生理学和治疗结果相关的候选基因提供新的见解。此前，我们在CALGB80303 III期随机临床试验(Innocenti等，clincancer Res, 2012;18:577)中对294例接受吉西他滨治疗的欧洲晚期胰腺癌患者进行了GWAS。在本研究中，我们的目标是通过复制CALGB80303中最显著的OS单核苷酸多态性(SNPs)来识别与总生存期(OS)相关的新基因。我们还旨在为复制关联提供机制基础。
方法：在CALGB 80303中，我们在CALGB 80303中选择了OS的前300个最统计学意义的SNP，并在梅奥诊所中测试了408名遗传欧洲晚期胰腺癌患者的关联。在我们以前的出版物中描述了CALGB 80303中患者的特征。梅奥诊所患者的一半患者患有局部晚期疾病（和转移性疾病的一半），约30％接受辐射，约60％接受吉西他滨。它们使用CalgB80303的相同Illumina平台进行了约550,000个SNP的基因分型，并且使用从诊断日期到死亡或最后随访的COX比例危险回归模型测试与OS的关联。
结果:在Mayo临床患者中，我们选择了10个对OS影响与CALGB80303一致的SNPs (p<0.05)，其中4个位于基因:VDR、CMYA5、C7orf58、CAMK4。由于维生素D和癌症的生物学支持，在这里我们报告了VDR的结果，VDR是维生素D受体的基因编码。Mayo临床患者中VDR (rs2853564)的一个SNP位点与OS相关(HR 0.82 (95% CI 0.71-0.95)， p=0.0077)和CALGB80303 (HR 0.74 (0.63-0.87)， p=0.0002)。2个rs2853564变异等位基因的患者中位OS生存期(Mayo Clinic和CALGB80303患者分别为10.5和8.9个月)比1个等位基因的患者(8.34和5.9个月)或0个等位基因的患者(6.6和5.7个月)更长。利用复制p值作为特征选择来指导翻译科学，我们对VDR进行了机制研究。对VDR snp功能的生物信息学预测表明，rs2853564(或与之存在高连锁不平衡的snp)可能增加VDR的表达。在两种细胞系的荧光素酶检测中，我们证实rs2853564的小等位基因在HEK293和PANC-1细胞中分别使荧光素酶的表达增加了22% (p<0.05)和37% (p<0.05)。暴露于骨化三醇(维生素D的激素活性形式)的PANC-1细胞的存活率比sirna介导的VDR表达下调的PANC-1细胞低38% (p=0.0005)。
结论:GWAS的外部复制，结合机制功能研究，能够指导反向翻译科学。在本研究中，VDR被选择用于胰腺癌的进一步研究。骨化三醇具有多种vdr介导的抗肿瘤特性，在人胰腺癌模型中与吉西他滨协同作用(Yu et al.， Cell Cycle 2010;9:3022)。本研究提出VDR种系变异可能调节VDR表达，从而导致胰腺癌行为的差异。VDR种系SNPs推测的预后作用应该在其他的晚期胰腺癌患者队列中得到证实。
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