抑制刺猬信号通路可以改善胰腺癌治疗
根据美国癌症研究的胰腺癌协会的结果，将新的靶向治疗结合起来的标准化疗可能有助于击败胰腺癌：在18-21六年举行的进展和挑战会议上。
“我们认为GDC-0449有可能改变治疗方法胰腺癌，“M.D.，M.D.，Michigan大学的医学肿瘤科学家M.D.，Michigan大学综合癌症中心综合癌症中心。
GDC-0449针对刺猬信号通路。该途径通常在成人胰腺中沉默，但它在胰腺癌患者中接通并有助于这种疾病的特征的脱模基质。
“这种致密的基质被认为通过向化疗递送的物理屏障提出物理屏障来促进化学疗法，”Kim解释说。
此外，胰腺癌中的刺猬水平增加干细胞。癌症干细胞是肿瘤中存在的癌细胞的子集，其认为不仅是驾驶的肿瘤的生长通过生成批量肿瘤细胞但也会对化疗和放疗等标准疗法产生抗药性。
“即使治疗成功获得反应，癌症干细胞也可能持续和促进疾病的抗性和进展，”金说。“发现胰腺癌干细胞具有比散装更高的刺猬水平癌症细胞，我们有兴趣确定刺猬信号通路是否是否靶向癌症干细胞可能导致胰腺癌中的改善结果。“
GDC-0449针对刺猬信号通路中的平滑（SMO）蛋白。它被批准用于使用基底细胞癌并被销售为Vismodegib。金和他的同事们认为，首先用GDC-0449对胰腺癌治疗患者，然后用标准治疗患者化学治疗药物吉嘧州可能会破坏去塑料基质，提高化疗的疗效。
他们评估了这种治疗方法在晚期胰腺癌患者中的应用。患者在服用GDC-0449前后分别进行了3周的癌症穿刺活检，以研究GDC-0449对Hedgehog通路信号、肿瘤间质和胰腺癌干细胞的影响。第二次活检后将吉西他滨加入GDC-0449。
5例患者获得部分缓解，另外4例患者病情稳定，3个月无进展生存率为50%。
Kim说:“我们需要新的方法来治疗胰腺癌，以提高对治疗的反应，并最终改善患者的预后。”他补充说，他希望活检样本的数据将有助于识别预测标志物，以确定谁将从这种联合治疗中受益。
摘要
癌症干细胞（CSC）和抑制晚期胰腺癌中的刺猬（HH）途径信号传导：GDC-0449与吉西他滨（GEM）组合。Edward J. Kim1，Gazala N.Khan1，Kent Griffith1，Joel Greenson1，Naoko Takeb2，Mark Zalupski1，Diane Simeone1。1公里的Michigan，Ann Arbor，2nih，Rockville，MD。
背景：胰CSC是具有肿瘤内具有高度抗性亚群，其具有诸如自我更新的干细胞性质，并且表现出更大的肿瘤性和转移性潜力。这些特征与包括HH信号通路的发育途径的重新激活有关。我们之前报道了CD44 + / CD24 + / ESA +胰CSCs表达了Sonic HH（Cancer Res，2007）的显着升高。GDC-0449是平滑的拮抗剂，是在第1期研究中评估的HH途径的口服递送的小分子抑制剂。我们在这里报告了转移性胰腺癌患者临床试验的初步结果，调查GDC-0449和GEM提供合理设计的新型多目标治疗。该试验主要包括通过GDC-0449治疗前后掺入肿瘤成对的核心活组织检查，对胰腺癌的HH途径抑制进行预期评估。
材料和方法:既往未经治疗的转移性胰腺癌患者符合条件。GDC-0449作为每日单药治疗开始，为期4周，随后每日GDC-0449与静脉注射Gem第1、8和15天的每个后续周期结合。每个患者进行2组3次核心活检;一组在开始治疗前，第二组在开始GDC-0449治疗后3周。一项主要试验目的是评价GDC-0449对胰腺CSCs的影响。肿瘤活检后立即进行，并分配给相关实验。流式细胞术检测新鲜组织中CD44、CD24和ESA的表达。用免疫组化(IHC)方法评估福尔马林固定的肿瘤样本的Ki67，并计算增殖指数。治疗前的Sonic Hh表达也通过免疫组化(IHC)进行分析，并根据胰腺病理学家的审查确定h评分。测量临床结局参数，包括3个月无进展生存期(PFS)、缓解率和总生存期。
结果：25例患者的二十个已累积和经过成对的活组织检查，其中18名患者中有18例，可评估3次治疗后的反应。虽然患者的子集在每次再次标准的GDC-0449单一疗法上有疾病进展的证据，但GDC-0449的延续加入GEM在几个患者中产生重大反应。在5名患者（28％）中获得了重新定义的确认部分反应，其中4例患有稳定疾病的其他患者，在3个月内产生50％的PFS率。三名患者接受了≥12次循环的治疗。胰腺CSCs的百分比减少了56％的患者，并且这些患者的平均相对降低为60％±22％（范围，16-87％）。增殖指数在54％的患者中减少（范围，-11％至+ 28％）。与具有进展的人相比，Sonic HH表达在患者中更高度表达，其达到部分反应或稳定的疾病（平均值285 Vs 168，P = 0.016）。正在进行对GDC-0449对HH途径靶基因的持续分析。
结论:GDC-0449作为单药治疗后联合Gem对转移性胰腺癌的一部分患者是有效的。在生物相关评估中，治疗前Sonic Hh表达水平是该方案获益的最佳预测指标。正在进行的相关研究正在进一步完善谁将受益于这种联合治疗的最佳预测。
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