科学家发现程序性轴突变性的第一个基因

神经元和突触的退化，神经元通过该细长的突出传递给邻近电池的纤细突起，是一些最瘫痪的神经变性和脑病，例如肌营养的侧链硬化症（ALS），亨廷顿的疾病和周围神经病变的标志。科学家们已经工作了数十年来理解轴突变性及其与这些疾病的关系。现在，马萨诸塞州大学医学院的研究人员是第一个描述基因 - DSARM / SARM1 - 负责在受伤后积极促进轴突破坏。研究，今天发表在线科学，提供了一种令人兴奋的新治疗目标的证据，可用于延迟甚至停止轴突衰减。

“这一发现有可能对我们对神经变性疾病的理解产生深远的影响，就像对细胞凋亡（编程的细胞死亡）的发现根本改变了我们对癌症的理解，”神经生物学副教授Marc R.Freeman说：博士学位马萨诸塞州大学医学院和铅研究人员研究。“该基因的鉴定使我们能够开始对轴突死亡在神经变性疾病中的作用的令人兴奋的新问题。例如，这些途径可能是不恰当的激活，导致过早的轴突死亡？”

一个多世纪以来，科学家们一直认为，由于缺乏营养，从神经元细胞体内分离出来的受损轴突会被动地消耗掉。然而，在20世纪90年代早期发现的一种被称为“慢沃勒氏变性”(Wlds)的老鼠突变能够抑制轴突变性数周。这一发现迫使科学家重新评估沃勒变性(受损轴突退化的过程)作为一个被动的过程，并考虑是否有可能是一种类似于凋亡死亡的主动的轴突自动破坏程序在起作用。

如果Wallerian变性是一个活跃的过程，假设弗里曼博士，霍华德休斯医学院早期职业科学家，那么应该通过果蝇的前进遗传筛来鉴定表现出类似WLDS的轴突保护的突变体。弗里曼和同事筛选了超过2,000多种果蝇突变体，为那些表现出切断轴突的长期存活。弗里曼说这是他同事的英勇努力。屏幕在接下来的两年半的时间里举行，涉及弗雷曼实验室七分之七的学生和文档后作弊，A. Nicole Fox，Phd，Michelle A. Avery，Phd，Rachel Hackett，Mary A.。Logan, PhD, Jennifer M. MacDonald, Jennifer S. Zeigenfuss—who performed the painstaking and labor-intensive experiments needed on each Drosophila mutant to identify flies that suppressed axonal degeneration after nerve injury.

通过这些测试，他们确定了3个突变体(从2000个筛选出来的突变体中)，这些被切断的轴突在果蝇的生命周期内存活。然后利用下一代测序和染色体缺陷定位技术分离出所有三种受影响的单基因- dSarm。这些是功能缺失等位基因，这意味着果蝇不能产生dSarm/Sarm1分子，轴突存活时间延长，损伤后可达30天。Freeman和他的同事们继续证明，缺乏Sarm1 (dSarm的哺乳动物同源物)的老鼠也表现出了对受损轴突的显著保护。这些发现提供了第一个直接证据，表明沃勒氏变性是由保守的轴突死亡程序驱动的，而不是轴突损伤的被动反应。

“20年来，人们一直在寻找一种正常功能是促进轴突退化的基因，”该研究的第一作者Osterloh说。“对dSarm/Sarm1基因的识别具有巨大的治疗潜力，例如，对于患有轴突丧失疾病的患者来说，它是一个敲低的靶点。”

Freeman和他的同事们的下一步是确定更多的信息基因在轴突死亡途径中，研究是否有具有特异性神经变性疾病的链接。“我们已经与乌斯的科学家合作了解Als和亨廷顿疾病中的角色轴突死亡，”弗里曼说。“我们对这些发现可能在许多神经变性疾病中具有广泛治疗潜力的可能性非常兴奋。”

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