胰腺癌动物模型中鉴定的潜在治疗目标

通过对循环肿瘤细胞(CTCs)中表达的基因的详细分析，已经确定了转移性胰腺癌的一个潜在治疗靶点。循环肿瘤细胞是从实体肿瘤中分离出来并在血流中流动的细胞。

在一个将出现在自然马萨诸塞州总医院(MGH)癌症中心的研究人员描述发现WNT2表达增加，这是一个已知的家族的成员oncogenes.，来自致命鼠标模型的CTC瘤来自人类患者。研究人员能够捕获CTCS - 存在于此血统在极低的级别 - 使用先前由团队成员开发的基于微芯片的设备。

“这种原则研究证明是首先表明，通过研究用该装置捕获的小鼠和人胰腺癌细胞，我们可以对这些细胞过表达过表达的基因，并鉴定允许它们在血液中存活的信号通路，“丹尼尔HABER，MD，博士，博士，MGH癌症中心主任和自然纸的高级作者。“我们还发现靶向这些途径中的关键步骤可以降低转移性潜力，这对于对胰腺癌的控制至关重要。没有一种孤立来自小鼠模型和人类患者的稀有CTC的方法将无法实现这一研究。”

利用与MGH医学工程中心(MGH Center for Engineering in Medicine)合作开发的第二代ctc芯片，研究人员首先从患有胰腺癌的基因编程小鼠身上捕获了ctc。胰腺癌是最致命的肿瘤之一，因为它在扩散之前很少被诊断出来。对胰腺CTCs、原发肿瘤细胞和正常胰腺组织中的RNA表达水平进行分析，发现了几个在CTCs中表达显著增加的基因。其中WNT2属于一个在癌症中经常过表达的发育基因家族，虽然该基因在胰腺肿瘤中的表达高于正常组织，但WNT2在ctc和转移细胞中的表达明显高于正常组织。

仔细分析来自几种单独的动物的细胞证实，WNT2在胰腺癌CTC和转移中高度表达，但发现WNT2表达细胞在原发性肿瘤中罕见。测试WNT2表达的后果表明表达该基因的癌细胞更可能产生转移，可能是因为在从原发性肿瘤移位并进入血液后的存活能力提高。

研究人员测试了几种已知的可以抑制WNT2通路分子活性的药物，他们的结果表明这些药物与胰腺癌有关，并发现抑制tgf -活化激酶1 (TAK1)可以防止培养的ctc中转移相关的活性。在注射表达wnt2的ctc的小鼠中，通过RNA干扰抑制TAK1的表达也可以减少转移的发生。从转移性胰腺癌患者中检测到的CTCs中有相当比例表达wnt相关基因以及与胰腺癌相关的信号通路的其他组分以及小鼠模型。

哈伯说:“由于多种wnt的表达上调，人类的情况就更复杂了。”“但是我们测试的TAK1抑制剂似乎对参与胰腺ctc存活的多种WNT通路有影响。我们之前报道了TAK1抑制有希望治疗基因定义的结肠癌子集，这些发现现在扩展了TAK1通路抑制血源性转移的相关性胰腺癌。我们还需要做更多的工作来充分理解所涉及的关键通路，但我们希望TAK1抑制剂最终能够被开发出来用于临床测试。”

---

---