科学家发现了由阳光损伤引起的黑色素瘤遗传变化
在黑色素瘤研究中,这一直是一个亟待解决的问题:由于阳光照射,肿瘤细胞充满了紫外线(UV)诱导的基因损伤,但究竟是哪些突变导致了这种癌症呢?
没有一种与黑色素瘤有决定性的联系。这些乘客突变的大量存在掩盖了对基因驱动突变的研究,而这些基因驱动突变实际上在黑色素瘤的发展和进展中起着重要作用。
麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute)、达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和德克萨斯大学(University of Texas) MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)的科学家们发明了一种方法,可以在茫茫人海中识别司机基因黑色素瘤的驱动突变,其中三种由于紫外线的损害而有周期性的“热点”突变。他们的研究结果发表在7月20日的杂志上细胞。
“这三个突变是第一个‘确凿的证据’基因组证据,直接将紫外线损伤与黑色素瘤联系在一起,”共同高级作者琳达·陈说,她是MD安德森基因组医学系的教授和主席。“到目前为止,这种联系是基于流行病学证据和实验数据。”
“这项研究也是令人兴奋的,因为最近的许多大规模基因组研究都没有发现新的癌症基因具有反复出现的热点突变,这种模式强烈表明了生物学上的重要性,”Chin说,他也是MD安德森应用癌症科学研究所的科学主任。
研究小组发现的6个新的黑色素瘤基因都发生了显著的突变,为新的治疗方法提供了潜在的靶点。
拼图游戏有数千个潜在的碎片,但只需要几十个
此前,许多重要的突变被确定为黑色素瘤的驱动因素。其中包括半数黑色素瘤中出现的BRAF (V600)突变和NRAS (Q61)突变。然而,这些突变的绝大多数似乎不是由紫外线的直接损害引起的曝光。
这些已知的突变很重要,但不能说明全部。作者指出,黑素瘤的基因突变率高于大多数其他类型的实体肿瘤。其中大多数可归因于紫外线损伤引起的客突变,这导致了一种名为胞苷(C)向胸腺嘧啶(T)转变的DNA改变。
下巴一起李维a Garraway医学博士,丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院副教授,高级会员广泛研究所外显子测序——积极参与蛋白质合成的DNA部分——121年黑色素瘤与正常的DNA样本,发现86813编码突变。由此产生的突变率高于任何其他类型的肿瘤报道。
在最常见的突变基因中,85%的活性编码突变是由于紫外线照射引起的C到T的转变。
识别驱动突变的统计方法通常假定整个基因组的基线突变率是一致的。研究人员报告说,大量的紫外线诱导的客突变频率不同,使黑素瘤的这一假设受到了干扰。
“当一个基因被发现反复突变时,我们自然会认为它对癌症一定很重要,”与Chin共同撰写该研究的资深作者Garraway说。“然而,黑色素瘤可以欺骗我们——在这种癌症中,非常高的突变率意味着许多基因可能纯粹是偶然地周期性突变。”我们需要解决这个问题。”
为了消除这种影响,研究人员转向基因组中不编码蛋白质的部分,即内含子,以及外显子旁边的其他非活性DNA片段。通过比较非活性片段的突变频率和外显子的突变频率,研究人员建立了一个评估功能性突变的统计意义的框架。
该方法鉴定了六个已知的癌症基因,六个新的
该分析确定了已知的癌症基因BRAF、NRAS、PTEN、TP53、CDKN2A和MAP2K1的功能突变。
同时还发现了5个新基因,RAC1、PPP6C、STK19、SNX31和TACC1。大多数与癌症相关的分子途径有关,但以前没有发现在黑色素瘤中显著突变。它们在肿瘤样本中的比例从3%到9%不等。
第6个与黑色素瘤相关的新基因是ARID2,这是一个明显的肿瘤抑制基因,在7%的患者样本中发现了大量的功能缺失突变。
“从数千个突变基因中选出了6个新的黑色素瘤基因,”布罗德研究所(Broad Institute) Garraway实验室的计算生物学家、医学博士埃兰·霍迪斯(Eran Hodis)说。哈佛和麻省理工学院的学生。“同样的方法可能会让其他受乘客高突变率困扰的癌症的基因组测序研究变得清晰,比如肺癌。”
紫外线损伤导致46%的驱动基因突变
然后,该团队将他们的发现与名为COSMIC的周期性突变数据库进行了交叉引用,并获得了有关21个基因中古老和新发现的驱动突变的频率和特征的新见解。
在21个基因的262个驱动突变中,46%是由紫外线诱导的损伤引起的。众所周知的肿瘤抑制基因TP53在紫外线引起的突变中数量最多。其他肿瘤抑制因子也有功能缺失突变,所有新发现的基因都有很高比例的突变是由紫外线损伤引起的。
最令人兴奋的是,发现的基因中有三个具有“热点”突变,这些突变在多个患者身上的位置相同,这为这些突变导致黑素瘤提供了又一条证据线。
“我们现在发现,黑色素瘤中第三个最常见的热点突变存在于一种名为RAC1的基因中,与BRAF和NRAS突变不同,这种激活的突变仅可归因于由BRAF和NRAS造成的特征损伤阳光照射该研究的共同主要作者、MD安德森大学Chin实验室的博士后研究员伊恩·r·沃森(Ian R. Watson)说。
新的见解为更好地了解和治疗黑素瘤提供了机会
作者指出,在最全面的黑素瘤遗传分析之后,还有很多工作要做。如果早期诊断,黑色素瘤是可以治愈的,但在转移阶段则是致命的。确定这些突变基因在黑色素瘤进展和转移的生物学过程中所起的作用,为研究这种疾病的分子基础提供了新的途径。
随着BRAF抑制剂vemurafenib的问世,黑色素瘤已成为基因组学指导的靶向治疗转移性疾病患者的最新成功案例。然而,黑素瘤最终会抗拒这种治疗,而对于没有BRAF (V600)突变的患者来说,有效的治疗选择有限。
确定这些新发现的基因是否适合靶向治疗,或者它们是否突变Chin说,预测对现有药物的敏感性将是将这些发现转化为临床研究的重要下一步。
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